view in publisher's site

Design, synthesis, and molecular docking of novel 2‐arylbenzothiazole multiangiokinase inhibitors targeting breast cancer

Abstract A novel series of 2‐arylbenzothiazoles 9, 10, and 12 were designed and synthesized as VEGFR‐2/FGFR‐1/PDGFR‐β multiangiokinase inhibitors targeting breast cancer. Structural elongation of the known 2‐phenylbenzothiazole scaffold (type I protein kinase inhibitor [PKI]), was carried out to afford series of type II PKIs 9, 10, and 12. Compounds 9d, 9f, 9i, and 9k exhibited potent multikinase inhibitory activity with IC50 values of 0.19, 0.18, 0.17, and 0.13 μM, respectively, against VEGFR‐2; IC50 values of 0.28, 0.37, 0.19, and 0.27 μM, respectively, against FGFR‐1; and IC50 values of 0.07, 0.04, 0.08, and 0.14 μM, respectively, against PDGFR‐β. Moreover, the synthesized benzothiazoles demonstrated promising cytotoxic activity against the MCF‐7 cell line. The most potent benzothiazoles 9d and 9i exhibited IC50 values of 7.83 and 6.58 μM, respectively, on the MCF‐7 cell line in comparison to sorafenib (III), which showed IC50 = 4.33 μM. Additionally, 9d and 9i showed VEGFR‐2 inhibitory activity in MCF‐7 cells of 81% and 83% when compared with sorafenib (III), which showed 88% inhibition. Molecular docking of the designed compounds in the VEGFR‐2 and FGFR‐1 active sites showed the accommodation of the 2‐phenylbenzothiazole moiety, as reported, in the hinge region of the receptor tyrosine kinase (RTK)‐binding site, while the amide moiety is involved in hydrogen bond interactions with the key amino acids in the gate area; this in turn directs the aryl group to the hydrophobic allosteric back pocket of the RTKs in a type II‐like binding mode. The synthesized benzothiazoles showed satisfactory ADME properties for further optimization in drug discovery.

طراحی، سنتز و داکینگ مولکولی مهارکننده‌های جدید ۲ - آریل بنزوتیازول مولتی آنژیوکیناز با هدف سرطان پستان

چکیده یک سری جدید از ۲ - آریل بنزوتیازول ها ۹، ۱۰ و ۱۲ به صورت VEGFR - ۲ / FGFR - ۱ / PDFR - β مهار کننده‌های مولتی آنژیوکیناز با هدف سرطان پستان طراحی و سنتز شدند. کشیدگی ساختاری داربست ۲ - فنیل بنزوتیازول (پروتیین کیناز نوع I [ PKI ])، برای تامین مجموعه PKI های نوع II ۹، ۱۰ و ۱۲ انجام شد. ترکیبات ۹ d، ۹ f، ۹ i و ۹ k به ترتیب فعالیت مهاری چند کینازی قوی با مقادیر IC۵۰ به ترتیب ۰.۱۹، ۰.۱۸، ۰.۱۷ و ۰.۱۳ μM در برابر VEGFR - ۲؛ مقادیر IC۵۰ به ترتیب ۰.۲۸، ۰.۳۷، ۰.۱۹ و ۰.۲۷ μM در برابر FGFR - ۱؛ و مقادیر IC۵۰ به ترتیب ۰.۰۷، ۰.۰۴، ۰.۰۸ و ۰.۱۴ μM در برابر PDGFR - β نشان دادند. علاوه بر این، بنزوتیازول های سنتز شده فعالیت سیتوتوکسیک امیدوار کننده‌ای را در برابر رده سلولی MCF - ۷ نشان دادند. قوی‌ترین بنزوتیازول ها ۹ d و ۹ i به ترتیب مقدار IC۵۰ از ۷.۸۳ و ۶.۵۸ میکرومتر را در خط سلولی MCF - ۷ در مقایسه با sorafenib (III)نشان دادند، که IC۵۰ = ۴.۳۳ μM. علاوه بر این، ۹ d و ۹ i فعالیت مهاری VEGFR - ۲ را در سلول‌های MCF - ۷ با % ۸۱ و % ۸۳ در مقایسه با sorafenib (III)نشان دادند که مهار % ۸۸ را نشان داد. داکینگ مولکولی ترکیبات طراحی‌شده در VEGFR - ۲ و جایگاه‌های فعال FGFR - ۱ سازگاری بخش ۲ - فنیل بنزوتیازول را نشان داد، همانطور که گزارش شده‌است، در منطقه لولای گیرنده تیروزین کیناز (RTK)- محل اتصال، در حالی که نیمه آمید در برهمکنش‌های پیوند هیدروژنی با آمینو اسیده‌ای کلیدی در منطقه گیت درگیر است؛ این امر گروه آریل را به سمت اتصال آلوستریک نوع II هدایت می‌کند. بنزوتیازول های سنتز شده خواص ADME رضایت‌بخشی را برای بهینه‌سازی بیشتر در کشف دارو نشان دادند.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Pharmaceutical Science
  • ترجمه مقاله Pharmaceutical Science
  • مقاله علوم دارویی
  • ترجمه مقاله علوم دارویی
  • مقاله Drug Discovery
  • ترجمه مقاله Drug Discovery
  • مقاله کشف دارو
  • ترجمه مقاله کشف دارو
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.