view in publisher's site

Rho kinase inhibition modulates microglia activation and improves survival in a model of amyotrophic lateral sclerosis

Abstract Disease progression in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is characterized by degeneration of motoneurons (MN) and their axons, but is also influenced by neighboring cells such as astrocytes and microglial cells. The role of microglia in ALS is complex as it switches from an anti‐inflammatory and neuroprotective phenotype in early disease to a proinflammatory and neurotoxic phenotype in later stages. Our previous studies in models of neurodegeneration identified rho kinase (ROCK) as a target, which can be manipulated to beneficially influence disease progression. Here, we examined the neuroprotective potential of the ROCK inhibitor Fasudil to target the central pathogenic features of ALS. Application of Fasudil to kainic acid‐lesioned primary MN in vitro resulted in a strong prosurvival effect. In vivo, SOD1G93A mice benefited from oral treatment with Fasudil showing prolonged survival and improved motor function. These findings were correlated to an improved survival of motor neurons and a pronounced alteration of astroglial and microglial cell infiltration of the spinal cord under Fasudil treatment. Modeling a proinflammatory microglial phenotype by stimulation with LPS in vitro, Fasudil decreased the release of proinflammatory cytokines and chemokines TNFα, Il6, CCL2, CCL3, and CCL5 while CXCL1 release was only transiently suppressed. In sciatic nerve motor axons, neuromuscular junction remodeling processes were increased. In conclusion, we provide preclinical and neurobiological evidence that inhibition of ROCK by the clinically approved small molecule inhibitor Fasudil may be a novel therapeutic approach in ALS combining both neuroprotection and immunomodulation for the cure of this devastating disease. GLIA 2014;62:217–232

مهار آنزیم Rho در تعدیل فعالیت microglia و بهبود بقا در مدل اسکلروز جانبی amyotrophic

چکیده پیشرفت بیماری در اسکلروز جانبی amyotrophic (ALS)با تخریب نورون‌های حرکتی (MN)و آکسون‌ها ایجاد می‌شود، اما از سلول‌های همسایه مانند آستروسیت ها و سلول‌های microglial نیز تاثیر می‌پذیرد. نقش of در ALS پیچیده است چون از یک فنوتیپ ضد التهاب و محافظت نورونی در بیماری اولیه به یک فنوتیپ عصبی و عصبی در مراحل بعدی تغییر می‌کند. مطالعات قبلی ما در مدل‌های of identified (راک)به عنوان یک هدف، که می‌تواند برای تاثیر مفید بر روی پیشرفت بیماری، دستکاری شود. در اینجا ما پتانسیل محافظت نورونی بازدارنده ROCK را مورد بررسی قرار می‌دهیم تا ویژگی‌های بیماری زای مرکزی of را هدف قرار دهیم. کاربرد of برای kainic acid - lesioned اولیه MN in vitro منجر به یک اثر prosurvival قوی شد. در شرایط in vivo، موش‌ها از درمان شفاهی با Fasudil بهره‌مند شدند که بقای طولانی و عملکرد حرکتی بهبود یافته را نشان می‌دهد. این یافته‌ها با بقای بهبود یافته نورون‌های حرکتی و تغییر مشخص of و ارتشاح سلول‌های microglial نخاع تحت درمان Fasudil هم‌بسته بودند. مدلسازی فنوتیپ microglial پیش التهابی توسط تحریک با LPS در شرایط آزمایشگاهی، Fasudil رهایش سیتوکین های پیش التهابی و chemokines tnfα، il۶، CCL۲، ccl۳ و ccl۵ را کاهش داد در حالی که رهایش CXCL۱ فقط موقتا سرکوب شد. در عصب سیاتیک عصب سیاتیک، فرایندهای remodeling اتصال عصب - عصبی افزایش یافت. در نتیجه، ما شواهد preclinical و neurobiological را ارایه می‌کنیم مبنی بر اینکه مهار of با مهار کننده مولکول کوچک تایید شده بالینی می‌تواند یک روش درمانی جدید در ترکیب both و immunomodulation برای درمان این بیماری مخرب باشد. glia ۲۰۱۴؛ ۶۲: ۲۱۷ - ۲۳۲

ترجمه شده با

Download PDF سفارش ترجمه این مقاله این مقاله را خودتان با کمک ترجمه کنید
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

95/12/18 - با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس و کروم٬ چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.