view in publisher's site

Predicting drug pharmacokinetics and effect in vascularized tumors using computer simulation

In this paper, we investigate the pharmacokinetics and effect of doxorubicin and cisplatin in vascularized tumors through two-dimensional simulations. We take into account especially vascular and morphological heterogeneity as well as cellular and lesion-level pharmacokinetic determinants like P-glycoprotein (Pgp) efflux and cell density. To do this we construct a multi-compartment PKPD model calibrated from published experimental data and simulate 2-h bolus administrations followed by 18-h drug washout. Our results show that lesion-scale drug and nutrient distribution may significantly impact therapeutic efficacy and should be considered as carefully as genetic determinants modulating, for example, the production of multidrug-resistance protein or topoisomerase II. We visualize and rigorously quantify distributions of nutrient, drug, and resulting cell inhibition. A main result is the existence of significant heterogeneity in all three, yielding poor inhibition in a large fraction of the lesion, and commensurately increased serum drug concentration necessary for an average 50% inhibition throughout the lesion (the IC50 concentration). For doxorubicin the effect of hypoxia and hypoglycemia (“nutrient effect”) is isolated and shown to further increase cell inhibition heterogeneity and double the IC50, both undesirable. We also show how the therapeutic effectiveness of doxorubicin penetration therapy depends upon other determinants affecting drug distribution, such as cellular efflux and density, offering some insight into the conditions under which otherwise promising therapies may fail and, more importantly, when they will succeed. Cisplatin is used as a contrast to doxorubicin since both published experimental data and our simulations indicate its lesion distribution is more uniform than that of doxorubicin. Because of this some of the complexity in predicting its therapeutic efficacy is mitigated. Using this advantage, we show results suggesting that in vitro monolayer assays using this drug may more accurately predict in vivo performance than for drugs like doxorubicin. The nonlinear interaction among various determinants representing cell and lesion phenotype as well as therapeutic strategies is a unifying theme of our results. Throughout it can be appreciated that macroscopic environmental conditions, notably drug and nutrient distributions, give rise to considerable variation in lesion response, hence clinical resistance. Moreover, the synergy or antagonism of combined therapeutic strategies depends heavily upon this environment.

پیش‌بینی فارماکوکینتیک و effect مواد در تومورها با استفاده از شبیه‌سازی کامپیوتری

در این مقاله، به بررسی فارماکوکینتیک و اثر دوکسوروبیسین و سیس پلاتین در تومورهای vascularized از طریق شبیه‌سازی دو بعدی می‌پردازیم. ما به ویژه ناهمگونی عروقی و مورفولوژیکی و همچنین عوامل pharmacokinetic سطح سلولی و lesion مانند glycoprotein P (pgp)و تراکم سلولی را در نظر می‌گیریم. برای انجام این کار ما یک مدل چند - PKPD را می‌سازیم که از داده‌های تجربی منتشر شده کالیبره شده و پس از ۱۸ ساعت قطع دارو، اعمال رژیم‌های بولوس ۲ ساعته را شبیه‌سازی می‌کند. نتایج ما نشان می‌دهد که توزیع مواد و توزیع مواد مغذی ممکن است تاثیر قابل‌توجهی در کارآیی درمانی داشته باشد و باید به عنوان عوامل موثر بر تعدیل ژنتیکی مورد توجه قرار گیرند، به عنوان مثال، تولید پروتئین مقاومت چند دارویی یا توپوایزومراز II. ما توزیع فراوانی مواد مغذی، مواد مخدر و مهار سلول ناشی از آن را در نظر می‌گیریم. نتیجه اصلی وجود ناهمگونی قابل‌توجه در هر سه مورد است، مهار ضعیف در بخش بزرگی از ضایعه، و commensurately غلظت داروی لازم برای مهار ۵۰ درصدی در کل ضایعه (غلظت IC۵۰)را افزایش می‌دهد. برای دوکسوروبیسین، اثر هیپوکسی و هیپوگلیسمی (اثر مواد مغذی)مجزا شده و برای افزایش بیشتر ناهمگونی مهار سلول و دو برابر مقدار IC۵۰، هر دو نامطلوب نشان‌داده شده‌است. ما همچنین نشان می‌دهیم که چگونه تاثیر درمانی دارو درمانی دوکسوروبیسین به دیگر عوامل موثر بر توزیع دارو، مانند تراوش سلولی و تراکم بستگی دارد، و بینشی نسبت به شرایط تحت آن ارایه می‌دهد که در غیر این صورت درمان‌های نوید دهنده ممکن است شکست و از همه مهم‌تر، زمانی که موفق خواهند شد. Cisplatin به عنوان تقابل با دوکسوروبیسین برای داده‌های تجربی منتشر شده استفاده می‌شود و شبیه‌سازی ما نشان می‌دهد که توزیع lesion بیشتر از دوکسوروبیسین است. به دلیل این که برخی از پیچیدگی در پیش‌بینی اثربخشی درمانی آن کاهش می‌یابد. با استفاده از این مزیت، ما نتایج نشان می‌دهیم که در سنجش تک لایه با استفاده از این دارو ممکن است کارایی بهتری نسبت به داروهای مشابه دوکسوروبیسین پیش‌بینی کند. تعامل غیر خطی بین عوامل تعیین‌کننده مختلف نشان‌دهنده فنوتیپ سلول‌ها و زخم و نیز استراتژی‌های درمانی یک موضوع یکپارچه از نتایج ما است. در طول این فرآیند می توان از شرایط محیطی ماکروسکوپی، به ویژه توزیع مواد غذایی و مواد مغذی، تنوع قابل‌توجه در پاسخ زخم و از این رو مقاومت بالینی را افزایش داد. علاوه بر این، همکوشی و یا antagonism استراتژی‌های ترکیبی به شدت به این محیط وابسته است.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Applied Mathematics
  • ترجمه مقاله Applied Mathematics
  • مقاله ریاضیات کاربردی
  • ترجمه مقاله ریاضیات کاربردی
  • مقاله Modelling and Simulation
  • ترجمه مقاله Modelling and Simulation
  • مقاله مدل‌سازی و شبیه‌سازی
  • ترجمه مقاله مدل‌سازی و شبیه‌سازی
  • مقاله Agricultural and Biological Sciences (miscellaneous)
  • ترجمه مقاله Agricultural and Biological Sciences (miscellaneous)
  • مقاله علوم کشاورزی و زیستی (متفرقه)
  • ترجمه مقاله علوم کشاورزی و زیستی (متفرقه)
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

95/12/18 - با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس و کروم٬ چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.