Spontaneous preterm birth: advances toward the discovery of genetic predisposition
Evidence from family and twin-based studies provide strong support for a significant contribution of maternal and fetal genetics to the timing of parturition and spontaneous preterm birth. However, there has been only modest success in the discovery of genes predisposing to preterm birth, despite increasing sophistication of genetic and genomic technology. In contrast, DNA variants associated with other traits/diseases have been identified. For example, there is overwhelming evidence that suggests that the nature and intensity of an inflammatory response in adults and children are under genetic control. Because inflammation is often invoked as an etiologic factor in spontaneous preterm birth, the question of whether spontaneous preterm birth has a genetic predisposition in the case of pathologic inflammation has been of long-standing interest to investigators. Here, we review various genetic approaches used for the discovery of preterm birth genetic variants in the context of inflammation-associated spontaneous preterm birth. Candidate gene studies have sought genetic variants that regulate inflammation in the mother and fetus; however, the promising findings have often not been replicated. Genome-wide association studies, an approach to the identification of chromosomal loci responsible for complex traits, have also not yielded compelling evidence for DNA variants predisposing to preterm birth. A recent genome-wide association study that included a large number of White women (>40,000) revealed that maternal loci contribute to preterm birth. Although none of these loci harbored genes directly related to innate immunity, the results were replicated. Another approach to identify DNA variants predisposing to preterm birth is whole exome sequencing, which examines the DNA sequence of protein-coding regions of the genome. A recent whole exome sequencing study identified rare mutations in genes encoding for proteins involved in the negative regulation (dampening) of the innate immune response (eg, CARD6, CARD8, NLRP10, NLRP12, NOD2, TLR10) and antimicrobial peptide/proteins (eg, DEFB1, MBL2). These findings support the concept that preterm labor, at least in part, has an inflammatory etiology, which can be induced by pathogens (ie, intraamniotic infection) or “danger signals” (alarmins) released during cellular stress or necrosis (ie, sterile intraamniotic inflammation). These findings support the notion that preterm birth has a polygenic basis that involves rare mutations or damaging variants in multiple genes involved in innate immunity and host defense mechanisms against microbes and their noxious products. An overlap among the whole exome sequencing-identified genes and other inflammatory conditions associated with preterm birth, such as periodontal disease and inflammatory bowel disease, was observed, which suggests a shared genetic substrate for these conditions. We propose that whole exome sequencing, as well as whole genome sequencing, is the most promising approach for the identification of functionally significant genetic variants responsible for spontaneous preterm birth, at least in the context of pathologic inflammation. The identification of genes that contribute to preterm birth by whole exome sequencing, or whole genome sequencing, promises to yield valuable population-specific biomarkers to identify the risk for spontaneous preterm birth and potential strategies to mitigate such a risk.
تولد زودرس خود به خودی: پیشرفت‌هایی در زمینه کشف استعداد ژنتیکی
شواهدی از مطالعات خانواده و دوقلویی حمایت قوی برای نقش قابل‌توجه ژنتیک مادر و جنین در زمان زایمان و زایمان زودرس خود به خودی فراهم می‌کند.
با این حال، با وجود پیچیدگی روز افزون تکنولوژی ژنتیک و ژنومی، تنها موفقیت اندکی در کشف ژن‌های مستعد زایمان زودرس وجود داشته‌است.
در مقابل، انواع DNA مرتبط با دیگر ویژگی‌ها / بیماری‌ها شناسایی شده‌اند.
به عنوان مثال، شواهد قابل‌توجهی وجود دارد که نشان می‌دهد ماهیت و شدت واکنش التهابی در بزرگسالان و کودکان تحت کنترل ژنتیکی است.
از آنجا که التهاب اغلب به عنوان یک عامل اتیولوژیک در زایمان زودرس خود به خودی مورد استناد قرار می‌گیرد، این سوال که آیا زایمان زودرس خود به خودی دارای استعداد ژنتیکی در مورد التهاب پاتولوژیک است یا خیر، از دیرباز مورد توجه محققان بوده‌است.
در اینجا، رویکردهای ژنتیکی مختلفی که برای کشف انواع ژنتیکی زایمان زودرس در زمینه التهاب مرتبط با زایمان زودرس خود به خودی مورد استفاده قرار می‌گیرند را مرور می‌کنیم.
مطالعات ژن کاندید به دنبال انواع ژنتیکی هستند که التهاب را در مادر و جنین تنظیم می‌کنند؛ با این حال، یافته‌های امیدوار کننده اغلب تکرار نشده اند.
مطالعات ارتباط ژنوم گسترده، روشی برای شناسایی مکان‌های کروموزومی مسئول صفات پیچیده، همچنین شواهد کافی برای انواع DNA مستعد کننده برای تولد زودرس ارائه نکرده اند.
یک مطالعه اخیر در سطح ژنوم که شامل تعداد زیادی از زنان سفید (۴۰۰۰۰)بود، نشان داد که جایگاه‌های ژنی مادری به زایمان زودرس کمک می‌کنند.
اگرچه هیچ کدام از این جایگاه‌ها به طور مستقیم به ایمنی ذاتی مربوط نبودند، نتایج تکرار شدند.
روش دیگر برای شناسایی انواع DNA مستعد کننده برای تولد زودرس، توالی یابی اگزومه کامل است، که توالی DNA نواحی کد کننده پروتئین ژنوم را بررسی می‌کند.
مطالعه اخیر تعیین توالی اگزومه، جهش‌های نادر در ژن‌های رمزگذاری شده برای پروتئین‌های دخیل در تنظیم منفی (میرایی)پاسخ ایمنی ذاتی (به عنوان مثال، CARD۶، CARD۸، NLRP۱۰، NLRP۱۲، NOD۲، TLR۱۰)و پپتید / پروتئین‌های ضد میکروبی (به عنوان مثال، DEFB۱، MBL۲)را شناسایی کرد.
این یافته‌ها این مفهوم را تایید می‌کنند که زایمان زودرس، حداقل تا حدی، یک علت التهابی دارد که می‌تواند توسط عوامل بیماری زا (به عنوان مثال، عفونت داخل آمنیوتیک)یا "علایم خطر" آزاد شده در طول استرس سلولی یا نکروز (به عنوان مثال، التهاب داخل آمنیوتیک استریل)القا شود.
این یافته‌ها این مفهوم را تایید می‌کنند که زایمان زودرس یک پایه پلی ژنیک دارد که شامل جهش‌های نادر یا انواع مخرب در چندین ژن درگیر در ایمنی ذاتی و مکانیسم‌های دفاعی میزبان در برابر میکروب‌ها و محصولات مضر آن‌ها است.
همپوشانی بین ژن‌های شناخته‌شده توالی اگزومه و دیگر شرایط التهابی مرتبط با زایمان زودرس، مانند بیماری پریودنتال و بیماری التهابی روده، مشاهده شد، که یک بس‌تر ژنتیکی مشترک برای این شرایط پیشنهاد می‌کند.
ما پیشنهاد می‌کنیم که توالی کل ژنوم، و همچنین توالی کل ژنوم، بهترین روش برای شناسایی انواع ژنتیکی مهم عملکردی مسئول زایمان زودرس خود به خودی، حداقل در زمینه التهاب پاتولوژیک است.
شناسایی ژن‌هایی که به تولد پیش از موعد از طریق توالی ژنوم کامل، یا توالی کل ژنوم کمک می‌کنند، وعده می‌دهد که بیومارکرهای با ارزش جمعیتی خاص را برای شناسایی خطر زایمان زودرس خود به خودی و استراتژی‌های بالقوه برای کاهش چنین ریسکی، تولید کند.
ترجمه شده با 
ترجمه کنید