view in publisher's site

Hyaluronic acid-functionalized gelatin hydrogels reveal extracellular matrix signals temper the efficacy of erlotinib against patient-derived glioblastoma specimens

Therapeutic options to treat primary glioblastoma (GBM) tumors are scarce. GBM tumors with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations, in particular a constitutively active EGFRvIII mutant, have extremely poor clinical outcomes. GBM tumors with concurrent EGFR amplification and active phosphatase and tensin homolog (PTEN) are sensitive to the tyrosine kinase inhibitor erlotinib, but the effect is not durable. A persistent challenge to improved treatment is the poorly understood role of cellular, metabolic, and biophysical signals from the GBM tumor microenvironment on therapeutic efficacy and acquired resistance. The intractable nature of studying GBM cell in vivo motivates tissue engineering approaches to replicate aspects of the complex GBM tumor microenvironment. Here, we profile the effect of erlotinib on two patient-derived GBM specimens: EGFR + GBM12 and EGFRvIII GBM6. We use a three-dimensional gelatin hydrogel to present brain-mimetic hyaluronic acid (HA) and evaluate the coordinated influence of extracellular matrix signals and EGFR mutation status on GBM cell migration, survival and proliferation, as well as signaling pathway activation in response to cyclic erlotinib exposure. Comparable to results observed in vivo for xenograft tumors, erlotinib exposure is not cytotoxic for GBM6 EGFRvIII specimens. We also identify a role of extracellular HA (via CD44) in altering the effect of erlotinib in GBM EGFR + cells by modifying STAT3 phosphorylation status. Taken together, we report an in vitro tissue engineered platform to monitor signaling associated with poor response to targeted inhibitors in GBM.

ثابت بودن ژلاتین عامل لایه دار برای نشان دادن سیگنال‌های ماتریکس خارج سلولی نشان‌دهنده اثربخشی erlotinib در برابر نمونه‌های glioblastoma مشتق‌شده از بیمار است.

گزینه‌های درمانی برای درمان تومورهای اولیه glioblastoma (gbm)کمیاب هستند. تومورهای gbm با جهش‌های receptor عامل رشد epidermal (EGFR)، به طور خاص یک جهش constitutively EGFRvIII فعال دارای پیامدهای بالینی بسیار ضعیفی هستند. تومورهای gbm با تقویت EGFR همزمان و فسفات فعال و phosphatase فعال و tensin homolog (PTEN)به مهار کننده‌های کیناز تیروزین کیناز حساس هستند، اما اثر بادوام نیست. یک چالش مداوم برای بهبود درمان، نقش ضعیف درک شده سلولی، متابولیک و بیوفیزیکی را از تومور gbm در اثر درمانی و مقاومت به دست آورده‌است. ماهیت intractable مطالعه سلول gbm در in vivo، رویکردهای مهندسی بافت را تحریک می‌کند تا جنبه‌هایی از فرآیند پیچیده تومور gbm را تکرار کند. در اینجا ما تاثیر of بر روی دو نمونه gbm مشتق‌شده از بیمار را شرح می‌دهیم: EGFR + GBM۱۲ و EGFRvIII GBM۶. ما از یک محلول ژلاتینی سه‌بعدی برای present - hyaluronic brain (HA)استفاده می‌کنیم و تاثیر هماهنگ سیگنال‌های ماتریکس خارج سلولی و جهش EGFR را در مهاجرت سلولی gbm، بقا و تکثیر، و همچنین مسیر سیگنال دهی در پاسخ به نوردهی چرخه‌ای cyclic مورد ارزیابی قرار می‌دهیم. با توجه به نتایج مشاهده‌شده در in vivo برای تومورهای xenograft، نوردهی erlotinib برای نمونه‌های EGFRvIII GBM۶ cytotoxic نیست. ما همچنین نقش HA خارج (از طریق CD۴۴)را در تغییر اثر of در سلول‌های gbm ERK با تغییر وضعیت فسفریلاسیون STAT۳ شناسایی می‌کنیم. به طور کلی، ما یک پلت فرم مهندسی بافت در آزمایشگاه را برای پایش سیگنال دهی مرتبط با واکنش ضعیف به مهار کننده‌های هدف در gbm گزارش می‌کنیم.

ترجمه شده با

Download PDF سفارش ترجمه این مقاله این مقاله را خودتان با کمک ترجمه کنید
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

95/12/18 - با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس و کروم٬ چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.