view in publisher's site

76

Senescence is the irreversible growth arrest following cellular stressors such as DNA damage. It has become increasingly apparent that senescence represents a crucial tumor suppressor mechanism restricting the proliferation of cells at risk for neoplastic transformation. By secreting numerous cytokines, growth factors as well as proteases – a phenomenon that has been termed Senescence – Associated Secretory Phenotype (SASP) – senescent cells generate a strong proinflammatory environment likely promoting the development of chronic inflammatory diseases and – paradoxically – cancer. The supernatant of senescent cells contains various SASP factors, that are primarily synthesized by the cell as membrane-bound proteins and only afterwards are converted into their soluble counterpart by – as yet unknown – posttranslational means. Here, we show that upon induction of cellular senescence the metalloprotease ADAM17 is activated and releases Amphiregulin and TNFRI from the surface of human cancer cells as well as primary cells by ectodomain shedding. ADAM17 activation involves phosphorylation of its cytoplasmic tail, which is mediated by MAP kinase p38. In addition, these findings have been confirmed in primary embryonic fibroblasts derived from ADAM17 deficient mice suggesting that ADAM17-mediated shedding of SASP components is relevant across species. However, mechanisms governing the SASP are complex, since elevated levels of ICAM-1 are due to increased microparticle release rather than proteolytic ectodomain shedding.

۷۶

senescence، دستگیری رشد برگشت‌ناپذیر پس از عوامل استرس‌زا مانند آسیب DNA است. این مساله به طور فزاینده‌ای آشکار شده‌است که senescence یک مکانیزم suppressor کننده تومور حیاتی را نشان می‌دهد که تکثیر سلول‌های در معرض خطر تبدیل neoplastic را محدود می‌کند. By - a secretory (well)- سلول‌های senescent محیط proinflammatory قوی تولید می‌کنند که به احتمال زیاد توسعه بیماری‌های التهابی مزمن و به طور متناقضی - سرطان را ترویج می‌کنند. مواد رویی سلول‌های senescent شامل عوامل SASP مختلفی هستند که در ابتدا توسط سلول به عنوان پروتیین‌های متصل به غشا سنتز می‌شوند و تنها بعد از آن به روش posttranslational قابل‌حل خود تبدیل می‌شوند. در اینجا به ما نشان می‌دهیم که براساس القا of سلولی، metalloprotease ADAM۱۷ فعال شده و Amphiregulin و TNFRI را از سطح سلول‌های سرطانی انسانی و همچنین سلول‌های اولیه را با حذف ectodomain آزاد می‌کند. فعال‌سازی ADAM۱۷ شامل فسفریلاسیون دنبش است که توسط MAP کیناز MAP MAP وساطت می‌شود. علاوه بر این، این یافته‌ها در فیبروبلاست جنینی اولیه مشتق‌شده از موش‌های دچار نقص ADAM۱۷ تایید شده‌اند که اشاره می‌کنند که ریزش مستقیم مولفه‌های SASP در میان گونه‌ها مرتبط است. با این حال، مکانیسم‌های حاکم بر SASP پیچیده هستند، زیرا سطوح بالاتر of - ۱ ناشی از افزایش انتشار microparticle به جای حذف ectodomain proteolytic هستند.

ترجمه شده با

Download PDF سفارش ترجمه این مقاله این مقاله را خودتان با کمک ترجمه کنید
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

95/12/18 - با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس و کروم٬ چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.