Discovery of highly potent and selective antiparasitic new oxadiazole and hydroxy-oxindole small molecule hybrids
Highlights•49 compounds having a new heterocyclic arrangement were synthesized in only one step using a Morita-Baylis-Hillman reaction and fully characterized.•The new compounds were evaluated in vitro against intracellular amastigotes of two protozoan parasites, Trypanosoma cruzi and Leishmania infantum. Their cytotoxicity was assessed using HFF-1 fibroblasts and HepG2 hepatocytes.•Compounds 5b, 5d, 8h and 8o showed selectivity against L. infantum exhibiting IC50 values of 3.89, 2.38, 2.50 and 2.85 μM, respectively.•Compounds 4c, 4q, 8a and 8k were the most potent against T. cruzi, exhibiting IC50 values of 6.20, 2.20, 2.30 and 2.20 μM, respectively. The most potent anti-T. cruzi compounds showed in vitro efficacies comparable or superior to that of benznidazole.•These new compounds represent novel chemotypes for the design of potent and selective lead compounds for Chagas disease and leishmaniasis drug discovery.AbstractA series of highly active hybrids were discovered as novel antiparasitic agents. Two heterocyclic scaffolds (1,2,4-oxadiazole and 3-hydroxy-2-oxindole) were linked, and the resulting compounds showed in vitro activities against intracellular amastigotes of two protozoan parasites, Trypanosoma cruzi and Leishmania infantum. Their cytotoxicity was assessed using HFF-1 fibroblasts and HepG2 hepatocytes. Compounds 5b, 5d, 8h and 8o showed selectivity against L. infantum (IC50 values of 3.89, 2.38, 2.50 and 2.85 μM, respectively). Compounds 4c, 4q, 8a and 8k were the most potent against T. cruzi, exhibiting IC50 values of 6.20, 2.20, 2.30 and 2.20 μM, respectively. Additionally, the most potent anti-T. cruzi compounds showed in vitro efficacies comparable or superior to that of benznidazole. These easy-to-synthesize molecules represent novel chemotypes for the design of potent and selective lead compounds for Chagas disease and leishmaniasis drug discovery.Graphical abstractDownload : Download high-res image (296KB)Download : Download full-size image
کشف ترکیبات جدید اکسادیازول و ترکیبات کوچک هیدروکسی - اکساندول
نقاط برجسته * ۴۹ ترکیب با آرایش ناجورحلقه جدید تنها در یک مرحله با استفاده از واکنش موریتا - بایلیس - هیلمان سنتز شدند و کاملا مشخص شدند.
ترکیبات جدید در شرایط آزمایشگاهی بر علیه آماستیگوت های داخل سلولی دو انگل تک‌یاخته‌ای، تریپانوزوما کروزی و لیشیمانیا اینفانتوم ارزیابی شدند.
سمیت سلولی آن‌ها با استفاده از فیبروبلاست های HFF - ۱ و هپاتوسیت های HepG۲ ارزیابی شد.
ترکیبات ۵ b، ۵ d، ۸ h و ۸ o گزینش پذیری را در برابر L نشان دادند.
اینفانتوم با مقدار IC۵۰ به ترتیب ۳.۸۹، ۲.۳۸، ۲.۵ و ۲.۸۵ میکرومتر به دست آمد.
ترکیبات ۴ c، ۴ q، ۸ a و ۸ k قوی‌ترین ترکیبات در برابر T بودند.
کروزی، مقدار IC۵۰ به ترتیب ۶.۲۰، ۲.۲۰، ۲.۳۰ و ۲.۲۰ میکرومتر را نشان داد.
قوی‌ترین ضد تی.
ترکیبات کروزی در شرایط آزمایشگاهی دارای اثرات مشابه یا برتر از بنزنیدازول بودند.
این ترکیبات جدید، کموتایپ های جدیدی را برای طراحی ترکیبات سرب قوی و انتخابی برای بیماری شاگاس و داروی لیشمانیازیس نشان می‌دهند.
دو داربست ناجورحلقه (۱، ۲، ۴ - اکسادیازول و ۳ - هیدروکسی - ۲ - اکسیدول)به هم متصل شدند، و ترکیبات حاصل فعالیت‌های in vitro را علیه آماستیگوت های داخل سلولی دو انگل تک‌یاخته‌ای، تریپانوسوم کروزی و لیشمانیا اینفانتوم نشان دادند.
سمیت سلولی آن‌ها با استفاده از فیبروبلاست های HFF - ۱ و هپاتوسیت های HepG۲ ارزیابی شد.
ترکیبات ۵ b، ۵ d، ۸ h و ۸ o گزینش پذیری را در برابر L نشان دادند.
اینفانتوم (با مقدار IC۵۰ به ترتیب ۳.۸۹، ۲.۳۸، ۲.۵ و ۲.۸۵ میکرومتر).
ترکیبات ۴ c، ۴ q، ۸ a و ۸ k قوی‌ترین ترکیبات در برابر T بودند.
کروزی، مقدار IC۵۰ به ترتیب ۶.۲۰، ۲.۲۰، ۲.۳۰ و ۲.۲۰ میکرومتر را نشان داد.
علاوه بر این، قوی‌ترین ضد تی.
ترکیبات کروزی در شرایط آزمایشگاهی دارای اثرات مشابه یا برتر از بنزنیدازول بودند.
این مولکول‌های آسان سنتز شده، کموتایپ های جدیدی را برای طراحی ترکیبات سرب قوی و انتخابی برای بیماری شاگاس و داروی لیشمانیازیس نشان می‌دهند. دانلود مفهومی: دانلود تصویر حافظه بالا (۲۹۶ کیلوبایت)دانلود: دانلود تصویر تمام اندازه
ترجمه شده با 
ترجمه کنید