view in publisher's site

Downregulation of MDR 1 gene contributes to tyrosine kinase inhibitor induce apoptosis and reduction in tumor metastasis: A gravity to space investigation

P-glycoprotein (P-gp) associated multidrug resistance (MDR) represents a major failure in cancer treatment. The overexpression of P-gp is responsible for ATP-dependent efflux of drugs that decrease their intracellular accumulation. An effective downregulation of MDR1 gene using small interfering RNA (siRNA) is one of the safe and effective tools to overcome the P-gp triggered MDR. Therefore, the development of an efficient and non-toxic carrier system for siRNA delivery is a fundamental challenge for effective cancer treatment. Polyamidoamine (PAMAM) dendrimer has been used for efficient delivery of siRNA (dendriplexes) to the tumor cells but the associated toxicity problems render its use in biological applications. A non-covalent lipid modification (lipodendriplexes) is supposed to offer a promising strategy to overcome the demerits linked to the naked dendriplexes system. In the current study, we deliver siRNA, designed against MDR1 gene (si-MDR1), in colorectal carcinoma cells (Caco-2), having overexpression of P-gp, to check the role of MDR1 gene in tumor progression and multidrug resistance using two dimensional (2D) and three dimensional (3D) environment. Imatinib mesylate (IM), a P-gp substrate, was used as model drug. Our results revealed that the effective knockdown by lipodendriplexes system can significantly reduce the tumor cell migration in 2D (p < 0.001) and 3D (p < 0.001) cell cultures as compared to unmodified dendriplexes and si-Control groups. It was also observed that lipodendriplexes aided downregulation of MDR1 gene effectively, re-sensitized the Caco-2 cells for IM uptake and showed a significantly (p < 0.001) higher apoptosis. Our findings imply that our lipodendriplexes system has a great potential for siRNA delivery, however, further in vivo application using a suitable targeted system can play a major role for better cancer therapeutics.Graphical abstractMDR1 gene knockdown contribution to tyrosine kinase inhibitor (imatinib mesylate; IM) induced apoptosis and reduction in tumor progression: (1) Generation of MDR1 gene carrier mRNA. (2) Endocytosis of si-MDR1 complexes and release of si-MDR1 into the cytoplasm. (3) Formation of RNA induced silencing complex (RISC). (4) Selective silencing of MDR1 gene after binding with complementary mRNAs followed by P-gp downregulation leading to the reversal of MDR by increasing the intracellular accumulation of IM and subsequent apoptosis.Download : Download high-res image (237KB)Download : Download full-size image

تنظیم پایین ژن MDR ۱ به مهار کننده تیروزین کینازی، آپوپتوز و کاهش متاستاز تومور را القا می‌کند: یک بررسی فضایی

P- گلیکوپروتئین (P - gp)مرتبط با مقاومت چند دارویی (MDR)یک شکست عمده در درمان سرطان را نشان می‌دهد. بیان بیش از حد P - gp مسئول تراوش وابسته به ATP داروها است که تجمع درون سلولی آن‌ها را کاهش می‌دهد. تنظیم موثر ژن MDR۱ با استفاده از RNA مداخله کوچک (siRNA)یکی از ابزارهای موثر و ایمن برای غلبه بر MDR تحریک‌شده توسط P - gp است. بنابراین، توسعه یک سیستم حامل کارآمد و غیر سمی برای انتقال siRNA یک چالش اساسی برای درمان موثر سرطان است. دندریمر پلی آمیدوآمین (PAMAM)برای انتقال موثر siRNA (دندریتها)به سلول‌های تومور استفاده می‌شود اما مشکلات سمیت همراه استفاده از آن را در کاربردهای بیولوژیکی نشان می‌دهد. اصلاح لیپیدی غیر کووالانسی (لیپودندریکسها)انتظار می‌رود یک استراتژی امیدوار کننده برای غلبه بر شایستگی‌های مرتبط با سیستم دندریپ‌های برهنه ارایه دهد. در مطالعه حاضر، siRNA طراحی‌شده علیه ژن MDR۱ (si - MDR۱)را در سلول‌های سرطان کولورکتال (Caco - ۲)، با بیان بیش از حد P - gp برای بررسی نقش ژن MDR۱ در پیشرفت تومور و مقاومت چند دارویی با استفاده از محیط دو بعدی (۲ D)و سه‌بعدی (۳ D)ارایه می‌کنیم. از ایزوتینیب مزیلات (IM)، یک بس‌تر P - gp، به عنوان داروی مدل استفاده شد. نتایج ما نشان داد که مهار موثر توسط سیستم لیپودندریکسها می‌تواند به طور قابل‌توجهی مهاجرت سلول تومور را در کشت‌های سلولی ۲ بعدی (p = ۰.۰۰۱)و ۳ بعدی (p = ۰.۰۰۱)در مقایسه با دندریکسهای تغییر نیافته و گروه‌های کنترل - si کاهش دهد. همچنین مشاهده شد که لیپودندریکس‌ها به مهار ژن MDR۱ به طور موثر کمک کردند، سلول‌های Caco - ۲ را برای جذب IM مجددا حساس کردند و آپوپتوز بیشتری را نشان دادند (p < ۰.۰۰۱). یافته‌های ما نشان می‌دهد که سیستم لیپودندریکسهای ما پتانسیل زیادی برای انتقال siRNA دارد، با این حال، کاربرد بیشتر در بدن زنده با استفاده از یک سیستم هدفمند مناسب می‌تواند نقش مهمی برای درمان بهتر سرطان ایفا کند. (۲)آندوسیتوز کمپلکس‌های si - MDR۱ و آزاد شدن si - MDR۱ به داخل سیتوپلاسم. (۳)تشکیل کمپلکس خاموشی القا شده توسط RNA. (۴)خاموش سازی انتخابی ژن MDR۱ پس از اتصال با mRNA های مکمل و سپس تنظیم P- gp منجر به معکوس سازی MDR از طریق افزایش تجمع داخل سلولی IM و آپوپتوز بعدی می‌شود.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Pharmaceutical Science
  • ترجمه مقاله Pharmaceutical Science
  • مقاله علوم دارویی
  • ترجمه مقاله علوم دارویی
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.