view in publisher's site

Molecular modelling studies on ɑ7 nicotinic receptor allosteric modulators yields novel filter-based virtual screening protocol

Highlights•Known ɑ7 negative and positive allosteric modulators collected and analyzed in silico.•Two pharmacophores were developed to distinguish between these two classes.•These new pharmacophores were validated and then emplyed as filters.•Novel filter-based virtual screening approach was developed for the discovery of new PAMs.•These filters helped improving virtual screening results by up to five folds.AbstractThe ɑ7 receptor is a member in the nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) which has been implicated in several neurological disorders. Beside normal agonists and antagonists of α7 nAChRs, several studies revealed other types of molecules that are able to activate or deactivate ɑ7 receptors via allosteric binding; those are called positive allosteric modulators (PAMs) or negative allosteric modulators (NAMs), with the former having more pharmacological importance than the latter. Since both types of modulators are believed to bind to the same place in the intracavity of the transmembrane domain, it was important to differentiate between them in terms of structural features and their binding with the target receptor, and then use these specific characteristics as filters to discriminate PAMs from NAMS. To do that, modulators’ physicochemical properties were investigated using two databases of known PAMs or NAMs which were then used to elucidate a specific pharmacophore for each class. Interestingly, PAMs were found to be relatively larger and more polar compared to NAMs, which was observed to carry a positive charge with double the number of cases than PAMs. Furthermore. a pharmacophore for each class was developed and the best PAMs pharmacophore was successfully able to pass 94% of tested PAMs and to eliminate 71% of NAMs, while the best NAM pharmacophore was able to pass 82% of NAMs and to filter out 85% of PAMs. Docking these known modulators into the α7 nAChRs allosteric site identified several amino acids that are key for specifically binding PAMs compared to NAMs. Next, these findings were employed in virtual screening and then seeding experiments were conducted to validate the developed pharmacophores usage as filters prior to the final docking. Interestingly, the number of retrieved PAMs in the final docking list was improved by up to five-fold compared to the non-filtered protocol, which clearly indicates for the efficiency of our protocol to pick true PAMs over decoys. Hence, the pharmacophore-based filtering technique developed in this work can act as a valuable tool in the pursuit of new, potent PAM molecules as therapeutically useful modulators of the α7 nicotinic receptors.Graphical abstractDownload : Download high-res image (206KB)Download : Download full-size image

مطالعات مدلسازی مولکولی در ɑ ۷ receptor nicotinic modulators modulators یک پروتکل غربالگری مجازی مبتنی بر فیلتر را بدست می‌دهد.

نکات برجسته: Known ۷ negative مثبت و مثبت allosteric جمع‌آوری‌شده و آنالیز شده در silico. دو pharmacophores برای تمایز بین این دو کلاس توسعه داده شدند. این pharmacophores جدید تایید شدند و سپس به عنوان فیلتر اضافه شدند. یک رویکرد غربالگری مجازی مبتنی بر فیلتر برای کشف of جدید توسعه‌یافته است. این فیلترها به بهبود نتایج غربالگری مجازی تا ۵ folds.Abst ractThe ractThe ۷ receptor کمک کردند که یک عضو در گیرنده استیل کولین acetylcholine (nAChR)است که در چندین اختلالات عصبی دخیل بوده‌است. در کنار agonists نورمال و آنتاگونیست های α [ ۷ ]، چندین مطالعه نشان داد که انواع دیگری از مولکول‌هایی که قادر به فعال کردن یا غیر فعال کردن ۷ گیرنده از طریق پیوند allosteric هستند. از آنجا که هر دو نوع modulators به همان مکان در the دامنه transmembrane متصل می‌شوند، تمایز بین آن‌ها از نظر ویژگی‌های ساختاری و اتصال آن‌ها با گیرنده هدف مهم بود و سپس از این ویژگی‌های خاص بعنوان فیلتر برای تمایز PAMs از NAMS استفاده کرد. برای انجام این کار، خواص فیزیکی modulators با استفاده از دو پایگاه اطلاعاتی PAMs یا NAMs مورد بررسی قرار گرفت که بعدا برای روشن ساختن فارماکوفور ویژه برای هر کلاس استفاده شد. به طور جالبی مشخص شد که PAMs نسبت به NAMs نسبت به NAMs نسبت به carry نسبت به the، نسبتا بزرگ‌تر و قطبی هستند. به علاوه. فارماکوفور برای هر کلاس توسعه داده شد و بهترین PAMs فارماکوفور با موفقیت توانسته بود ۹۴ درصد از PAMs را گذرانده و ۷۱ درصد از NAMs را حذف کند، در حالی که بهترین pharmacophore NAM قادر به عبور ۸۲ % NAMs و فیلتر ۸۵ % of بود. اتصال این modulators شناخته‌شده به پایگاه α [ ۷ ] allosteric allosteric چندین آمینو اسید را شناسایی کرده‌است که برای PAMs اتصال به طور خاص در مقایسه با NAMs کلیدی هستند. سپس، این یافته‌ها در غربالگری مجازی به کار گرفته شدند و سپس آزمایش‌ها رده‌بندی برای تایید کاربرد pharmacophores توسعه‌یافته به عنوان فیلترها قبل از اتصال نهایی انجام شد. به طور جالبی، تعداد PAMs بازیابی شده در فهرست اتصال نهایی تا ۵ برابر در مقایسه با پروتکل غیر فیلتر شده بهبود یافت، که به وضوح نشان می‌دهد که کارایی پروتکل ما برای انتخاب PAMs واقعی بر روی تله. از این رو، تکنیک فیلتر based مبتنی بر فارماکوفور در این کار می‌تواند به عنوان یک ابزار ارزشمند در تعقیب مولکول‌های PAM قوی بعنوان therapeutically مفید α ۷ nicotinic receptors.Grap abstractDownload: دانلود تصویر با اندازه بالا (۲۰۶ کیلوبایت)انجام شود.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Physical and Theoretical Chemistry
  • ترجمه مقاله Physical and Theoretical Chemistry
  • مقاله شیمی فیزیک و نظری
  • ترجمه مقاله شیمی فیزیک و نظری
  • مقاله Materials Chemistry
  • ترجمه مقاله Materials Chemistry
  • مقاله شیمی مواد
  • ترجمه مقاله شیمی مواد
  • مقاله Spectroscopy
  • ترجمه مقاله Spectroscopy
  • مقاله اسپکتروسکوپی
  • ترجمه مقاله اسپکتروسکوپی
  • مقاله Computer Graphics and Computer-Aided Design
  • ترجمه مقاله Computer Graphics and Computer-Aided Design
  • مقاله گرافیک کامپیوتر و طراحی به کمک کامپیوتر
  • ترجمه مقاله گرافیک کامپیوتر و طراحی به کمک کامپیوتر
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.