view in publisher's site

Genomic profiling of platinum-resistant ovarian cancer: The road into druggable targets

Ovarian cancer is the most lethal gynecologic cancer. High-grade serous carcinoma (HGSC) is the most frequent histologic subtype and while it is a highly platinum-sensitive cancer at initial treatment, nearly 90 % of stage IIIC patients recur in 5 years and eventually become resistant to platinum treatment. Historically, the definition of platinum-resistant disease is based on the time interval between last platinum therapy and recurrence shorter than 6 months. Nowadays the use of sophisticated imaging techniques and serum markers to detect recurrence makes the accuracy of this clinical definition less clear and even more debatable as we begin to better understand the molecular landscape of HGSC and markers of platinum resistance and sensitivity.HGSC is characterized by a low frequency of recurrent mutations, great genomic instability with widespread copy number variations, universal TP53 mutations, and homologous recombination deficiency in more than 50 % of cases.Platinum agents form DNA adducts and intra- and inter-strand cross-links in the DNA. Most of DNA repair pathways are involved at some point in the repair of platinum induced DNA damaging, most notably homologous recombination, Fanconi Anemia, and nucleotide excision repair pathways. Mechanisms of platinum resistance are related mostly to the limitation of platinum-DNA adduct formation by changing cellular pharmacology, and to the prevention of cell death after DNA damage due to alterations in DNA repair pathways and cell cycle regulation.Understanding these mechanisms of sensitivity and resistance may help to define the utility of platinum re-challenge in each situation and guide new therapeutic opportunities. Moreover, the discovery of mechanisms of synthetic lethality related to alterations in DNA repair and cell cycle regulation pathways has opened up a new avenue for drug therapy in the last decade.In the present article, we review pathways involved in platinum-induced DNA damage repair and their relationship with genomic alterations present in HGSC. Moreover, we report new treatment strategies that are underway to target these alterations.

ثبت ژنتیکی سرطان تخمدان مقاوم به پلاتین: راه رسیدن به اهداف قابل فروش

سرطان تخمدان مرگبارترین سرطان ژنیکولوژیک است. کارسینوم سروزی درجه بالا (HGSC)فراوان‌ترین زیر گروه بافت شناختی است و در حالی که یک سرطان بسیار حساس به پلاتین در درمان اولیه است، نزدیک به ۹۰ % بیماران مرحله II در عرض ۵ سال عود می‌کنند و در نهایت به درمان پلاتین مقاوم می‌شوند. از نظر تاریخی، تعریف بیماری مقاوم به پلاتین براساس فاصله زمانی بین آخرین درمان پلاتین و عود کوتاه‌تر از ۶ ماه است. امروزه استفاده از تکنیک‌های تصویربرداری پیچیده و مارکرهای سرمی برای تشخیص عود، دقت این تعریف بالینی را کم‌تر روشن و حتی قابل بحث می‌کند چون ما شروع به درک بهتر چشم‌انداز مولکولی HGSC و نشانگرهای مقاومت و حساسیت پلاتین می‌کنیم. HGSC با فرکانس پایین جهش‌های مکرر، ناپایداری ژنومی بزرگ با تغییرات تعداد کپی گسترده، جهش‌های جهانی TP۵۳، و نقص نوترکیبی در بیش از ۵۰ % از عوامل درون و برون رشته‌ای DNA مشخص می‌شود. بیشتر مسیرهای ترمیم DNA در برخی نقاط در ترمیم آسیب‌های DNA ناشی از پلاتینیوم دخالت دارند که مهم‌ترین آن‌ها نوترکیبی هومولوگ، آنمی فانکونی و مسیرهای ترمیم برش نوکلیوتید است. مکانیسم‌های مقاومت پلاتینیوم عمدتا به محدودیت تشکیل محصول اضافی پلاتینیوم - DNA از طریق تغییر فارماکولوژی سلولی، و جلوگیری از مرگ سلولی پس از آسیب DNA ناشی از تغییرات در مسیرهای ترمیم DNA و تنظیم چرخه سلولی مربوط می‌شوند. علاوه بر این، کشف مکانیسم‌های مرگ مصنوعی مربوط به تغییرات در تعمیر DNA و مسیرهای تنظیم چرخه سلولی، مسیر جدیدی را برای دارو درمانی در دسامبر گذشته باز کرده‌است. در مقاله حاضر، مسیرهای درگیر در ترمیم آسیب DNA ناشی از پلاتین و رابطه آن‌ها با تغییرات ژنومی موجود در HGSC را مرور می‌کنیم. علاوه بر این، ما استراتژی‌های درمانی جدیدی را گزارش می‌کنیم که برای هدف قرار دادن این تغییرات در جریان هستند.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Cancer Research
  • ترجمه مقاله Cancer Research
  • مقاله تحقیقات سرطان
  • ترجمه مقاله تحقیقات سرطان
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.