view in publisher's site

Cadmium-stimulated invasion of rat liver cells during malignant transformation: Evidence of the involvement of oxidative stress/TET1-sensitive machinery

Highlights•Cd stimulates oxidative stress pathways, coupled with malignant transformation.•Cd down-regulates ROS-sensitive TET1 along with ApoE, an anti-invasive molecule.•Cd abrogates the enzymatic function of TETs including TET1.•Cd-stimulated cell invasion is prevented by NAC, a ROS scavenger.AbstractCadmium (Cd) is recognized as a highly toxic heavy metal for humans in part because it is a multi-organ carcinogen. To clarify the mechanism of Cd carcinogenicity, we have established an experimental system using rat liver TRL1215 cells exposed to 2.5 μM Cd for 10 weeks and then cultured in Cd-free medium for an additional 4 weeks (total 14 weeks). Recently, we demonstrated, by using this experimental system, that 1) Cd stimulates cell invasion by suppression of apolipoprotein E (ApoE) expression, and 2) Cd induces DNA hypermethylation of the regulatory region of the ApoE gene. However, the underlying mechanism(s) as well as other potential genetic participants in the Cd-stimulated invasion are undefined. In the present work, we found that concurrent with enhanced invasion, Cd induced oxidative stress, coupled with the production of oxidative stress-sensitive metallothionein 2A (MT2A), which lead to down-modulation of ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 1 (TET1: DNA demethylation) in addition to ApoE, without impacting DNA methyltransferases (DNMTs: DNA methylation) levels. Furthermore, the expression of tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and 3 (TIMP2 and TIMP3) that are positively regulated by TET1, were decreased by Cd. The genes (ApoE/TET1/TIMP2/TIMP3) suppressed by Cd were further suppressed by hydroquinone (HQ; a reactive oxygen species [ROS] producer), whereas N-acetyl-l-cysteine (NAC; a ROS scavenger) prevented the suppression of their expression by HQ. In addition, NAC reversed their expression suppressed by Cd. Cd-stimulated cell invasion was clearly dampened by NAC in a concentration-dependent manner. Overall these findings suggest that 1) altered TET1 expression and activity together with ApoE are likely involved in the enhanced invasiveness due to Cd exposure, and 2) Cd down-regulation of TET1 likely evokes a reduction in ApoE expression (possible by DNA hypermethylation), and 3) anti-oxidants are effective in abrogation of the enhanced invasiveness that occurs concurrently with Cd-induced malignant transformation.Graphical abstractDownload : Download high-res image (201KB)Download : Download full-size image

تهاجم تحریک‌شده با کادمیم سلول‌های کبد موش صحرایی در طول تغییر شکل بدخیم: شواهدی از دخالت دستگاه حساس به استرس اکسیداتیو / TET۱

نکات برجسته Cd مسیرهای استرس اکسیداتیو را تحریک می‌کند، که با تبدیل بدخیم همراه است. Cd، TET۱ حساس به ROS را به همراه ApoE، یک مولکول ضد مهاجم تنظیم می‌کند. Cd عملکرد آنزیمی TET ها از جمله TET۱ را مهار می‌کند. * از تهاجم سلول‌های تحریک‌شده توسط Cd توسط NAC جلوگیری می‌شود، یک نجاتگر ROS. کادمیم (Cd)به عنوان یک فلز سنگین بسیار سمی برای انسان شناخته می‌شود زیرا یک سرطانزای چند عضوی است. برای روشن‌شدن مکانیسم سرطانزایی Cd، ما یک سیستم تجربی را با استفاده از سلول‌های TRL۱۲۱۵ کبد موش صحرایی در معرض ۲.۵ μM Cd به مدت ۱۰ هفته قرار دادیم و سپس در محیط بدون Cd به مدت ۴ هفته دیگر کشت دادیم (در مجموع ۱۴ هفته). اخیرا، ما با استفاده از این سیستم تجربی نشان دادیم که ۱)Cd تهاجم سلولی را با سرکوب بیان آپولیپوپروتئین E (ApoE)تحریک می‌کند، و ۲)Cd هایپرمتیلاسیون DNA را در ناحیه تنظیمی ژن ApoE القا می‌کند. با این حال، مکانیسم اساسی (ها)و همچنین دیگر شرکت کنندگان بالقوه ژنتیکی در تهاجم تحریک‌شده Cd تعریف نشده اند. در کار حاضر، ما دریافتیم که همزمان با افزایش تهاجم، Cd استرس اکسیداتیو را القا می‌کند، همراه با تولید متالوتیونئین ۲ A حساس به استرس اکسیداتیو (MT۲A)، که منجر به کاهش مدولاسیون ۱۰ - ۱۱ انتقال متیل سیتوزین دی اکسیژناز ۱ (TET۱: کاهش متیلاسیون DNA)علاوه بر ApoE، بدون تاثیر بر سطوح متیلاسیون DNA متیل ترانسفراز (DNMTs: متیلاسیون DNA)می‌شود. علاوه بر این، بیان مهار کننده بافتی متالوپروتئیناز ۲ و ۳ (TIMP۲ و TIMP۳)که به طور مثبت توسط TET۱ تنظیم می‌شوند، توسط Cd کاهش یافتند. ژن‌هایی (ApoE / TET۱ / TIMP۲ / TIMP۳)که توسط Cd سرکوب شده‌بودند، بیشتر توسط هیدروکینون (HQ؛ یک تولید کننده گونه‌های فعال اکسیژن [ ROS ])سرکوب شدند، در حالی که N - استیل - آل - سیستئین (NAC؛ یک پاک‌کننده ROS)از سرکوب بیان آن‌ها توسط HQ جلوگیری کرد. علاوه بر این، NAC بیان سرکوب شده‌شان توسط Cd را معکوس کرد. تهاجم سلول تحریک‌شده با Cd به وضوح توسط NAC به شیوه‌ای وابسته به غلظت کاهش یافت. به طور کلی این یافته‌ها نشان می‌دهد که ۱)تغییر بیان TET۱ و فعالیت همراه با ApoE احتمالا در افزایش تهاجم ناشی از در معرض قرار گرفتن Cd نقش دارند، و ۲)کاهش تنظیم TET۱ احتمالا باعث کاهش بیان ApoE می‌شود (ممکن است توسط هایپرمتیلاسیون DNA امکان پذیر باشد)، و ۳)آنتی - اکسیدان‌ها در لغو افزایش تهاجم موثر هستند که به طور همزمان با تغییرات بدخیم القا شده توسط Cd رخ می‌دهد.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Toxicology
  • ترجمه مقاله Toxicology
  • مقاله سم‌شناسی
  • ترجمه مقاله سم‌شناسی
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.