view in publisher's site

Atomistic Simulations of Membrane Ion Channel Conduction, Gating, and Modulation

Membrane ion channels are the fundamental electrical components in the nervous system. Recent developments in X-ray crystallography and cryo-EM microscopy have revealed what these proteins look like in atomic detail but do not tell us how they function. Molecular dynamics simulations have progressed to the point that we can now simulate realistic molecular assemblies to produce quantitative calculations of the thermodynamic and kinetic quantities that control function. In this review, we summarize the state of atomistic simulation methods for ion channels to understand their conduction, activation, and drug modulation mechanisms. We are at a crossroads in atomistic simulation, where long time scale observation can provide unbiased exploration of mechanisms, supplemented by biased free energy methodologies. We illustrate the use of these approaches to describe ion conduction and selectivity in voltage-gated sodium and acid-sensing ion channels. Studies of channel gating present a significant challenge, as activation occurs on longer time scales. Enhanced sampling approaches can ensure convergence on minimum free energy pathways for activation, as illustrated here for pentameric ligand-gated ion channels that are principal to nervous system function and the actions of general anesthetics. We also examine recent studies of local anesthetic and antiepileptic drug binding to a sodium channel, revealing sites and pathways that may offer new targets for drug development. Modern simulations thus offer a range of molecular-level insights into ion channel function and modulation as a learning platform for mechanistic discovery and drug development.

شبیه‌سازی: شبیه‌سازی کانال یون آزید، Gating و مدولاسیون

کانال‌های یونی غشا، اجزای اصلی الکتریکی سیستم عصبی هستند. پیشرفت‌های اخیر در میکروسکوپ اشعه ایکس و میکروسکوپ cryo - EM نشان داد که این پروتئین‌ها چه شکلی در جزئیات اتمی دارند اما به ما نمی‌گویند که چطور عمل می‌کنند. شبیه‌سازی حرکات مولکولی به نقطه‌ای نزدیک شده‌است که ما در حال حاضر می‌توانیم ترکیب‌های مولکولی واقع گرایانه را شبیه‌سازی کنیم تا محاسبات کمی از مقادیر ترمودینامیک و جنبشی که تابع کنترل است را تولید کنیم. در این بررسی، ما حالت روش‌های شبیه‌سازی ذره‌ای برای کانال‌های یونی را به منظور درک هدایت، فعال‌سازی، و مکانیزم مدولاسیون مواد مخدر خلاصه می‌کنیم. ما در یک تقاطع در شبیه‌سازی ذره‌ای اتمی هستیم، که در آن مشاهده مقیاس زمانی طولانی می‌تواند کاوش بی طرفانه مکانیسم را فراهم کند، که توسط روش‌های انرژی آزاد مغرضانه تکمیل می‌شود. ما استفاده از این رویکردها برای توصیف هدایت یونی و انتخاب پذیری در کانال‌های یونی gated و acid را نشان می‌دهیم. مطالعات بر روی گیت سازی کانال یک چالش مهم است، چون فعال‌سازی در مقیاس‌های زمانی طولانی‌تر رخ می‌دهد. رویکردهای نمونه‌گیری پیشرفته می‌تواند هم‌گرایی در حداقل مسیرهای انرژی آزاد برای فعال‌سازی را تضمین کند، همانطور که در اینجا برای کانال‌های یونی pentameric - gated نشان‌داده شده‌است که عامل عملکرد سیستم عصبی و عملکرد داروی بی‌هوشی عمومی هستند. همچنین مطالعات اخیر مربوط به داروهای بی‌حسی موضعی و اتصال دارویی antiepileptic به یک کانال سدیم را مورد بررسی قرار می‌دهیم و سایت‌ها و مسیرها را آشکار می‌کنیم که ممکن است اهداف جدیدی برای توسعه مواد مخدر ارایه دهند. بنابراین شبیه‌سازی‌های مدرن طیف وسیعی از بینش‌های سطح ملکولی را به عملکرد کانال یونی و مدولاسیون به عنوان پلت فرم یادگیری برای کشف مکانیکی و توسعه مواد مخدر ارایه می‌دهد.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله General Chemistry
  • ترجمه مقاله General Chemistry
  • مقاله شیمی عمومی
  • ترجمه مقاله شیمی عمومی
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

95/12/18 - با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس و کروم٬ چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.