view in publisher's site

Multidimensional Global Optimization and Robustness Analysis in the Context of Protein–Ligand Binding

Accuracy of protein–ligand binding free energy calculations utilizing implicit solvent models is critically affected by parameters of the underlying dielectric boundary, specifically, the atomic and water probe radii. Here, a global multidimensional optimization pipeline is developed to find optimal atomic radii specifically for protein–ligand binding calculations in implicit solvent. The computational pipeline has these three key components: (1) a massively parallel implementation of a deterministic global optimization algorithm (VTDIRECT95), (2) an accurate yet reasonably fast generalized Born implicit solvent model (GBNSR6), and (3) a novel robustness metric that helps distinguish between nearly degenerate local minima via a postprocessing step of the optimization. A graph-based “kT-connectivity” approach to explore and visualize the multidimensional energy landscape is proposed: local minima that can be reached from the global minimum without exceeding a given energy threshold (kT) are considered to be connected. As an illustration of the capabilities of the optimization pipeline, we apply it to find a global optimum in the space of just five radii: four atomic (O, H, N, and C) radii and water probe radius. The optimized radii, ρW = 1.37 Å, ρC = 1.40 Å, ρH = 1.55 Å, ρN = 2.35 Å, and ρO = 1.28 Å, lead to a closer agreement of electrostatic binding free energies with the explicit solvent reference than two commonly used sets of radii previously optimized for small molecules. At the same time, the ability of the optimizer to find the global optimum reveals fundamental limits of the common two-dielectric implicit solvation model: the computed electrostatic binding free energies are still almost 4 kcal/mol away from the explicit solvent reference. The proposed computational approach opens the possibility to further improve the accuracy of practical computational protocols for binding free energy calculations.

بهینه‌سازی جهانی چند بعدی و تحلیل توانمندی در زمینه پروتئین - لیگان و اتصال

دقت محاسبات انرژی آزاد اتصال پروتئین - لیگاند با استفاده از مدل‌های ضمنی حلال به شدت تحت‌تاثیر پارامترهای مرز دی‌الکتریک، به ویژه، شعاع پروب آب و اتم قرار می‌گیرد. در اینجا، یک خط لوله بهینه‌سازی چند بعدی جهانی برای یافتن شعاع اتمی بهینه به ویژه برای محاسبات اتصال پروتئین - لیگاند در حلال ضمنی توسعه داده شده‌است. خط لوله محاسباتی دارای این سه مولفه کلیدی است: (۱)یک پیاده‌سازی بسیار موازی از یک الگوریتم بهینه‌سازی جهانی قطعی (VTDIRECT۹۵)، (۲)یک مدل حلال ضمنی به طور دقیق و در عین حال به سرعت تعمیم‌یافته (GBNSR۶)، و (۳)یک معیار نیرومندی جدید که به تمایز بین حداقل محلی تقریبا منحط از طریق یک مرحله پس پردازش بهینه‌سازی کمک می‌کند. یک رویکرد مبتنی بر گراف "اتصال - kT" برای کشف و تجسم چشم‌انداز انرژی چند بعدی پیشنهاد شده‌است: حداقل محلی که می‌تواند از حداقل جهانی بدون تجاوز از آستانه انرژی داده‌شده (kT)بدست آید، به عنوان اتصال در نظر گرفته می‌شود. به عنوان مثالی از قابلیت‌های خط لوله بهینه‌سازی، آن را برای یافتن یک بهینه جهانی در فضای فقط پنج شعاع به کار می‌بریم: چهار شعاع اتمی (O، H، N، C)و شعاع پروب آب. شعاع بهینه،،، و، منجر به توافق نزدیک‌تر انرژی‌های آزاد پیوندی الکترواستاتیک با مرجع حلال صریح نسبت به دو مجموعه متداول مورد استفاده از شعاع که قبلا برای مولکول‌های کوچک بهینه شده‌بودند، می‌شود. در عین حال، توانایی بهینه‌ساز برای یافتن بهینه کلی، محدودیت‌های اساسی مدل حلال سازی ضمنی دو دی‌الکتریک مشترک را آشکار می‌سازد: انرژی‌های آزاد پیوندی الکترواستاتیک محاسبه‌شده هنوز هم تقریبا ۴ kcal / mol دور از مرجع حلال صریح هستند. رویکرد محاسباتی پیشنهادی امکان بهبود بیشتر دقت پروتکل‌های محاسباتی عملی برای محاسبات انرژی آزاد پیوندی را فراهم می‌کند.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Physical and Theoretical Chemistry
  • ترجمه مقاله Physical and Theoretical Chemistry
  • مقاله شیمی فیزیک و نظری
  • ترجمه مقاله شیمی فیزیک و نظری
  • مقاله Computer Science Applications
  • ترجمه مقاله Computer Science Applications
  • مقاله کاربردهای علوم کامپیوتر
  • ترجمه مقاله کاربردهای علوم کامپیوتر
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.