view in publisher's site

A covalent linkage between daunorubicin and proteins that is stable in serum and reversible by lysosomal hydrolases, as required for a lysosomotropic drug-carrier conjugate: in vitro and in vivo studies.

Daunorubicin (DNR) has been conjugated to succinylated serum albumin by an amide bond joining the amino group of the drug and a carboxyl side chain of the protein either directly or with the intercalation of a peptide spacer arm varying from one to four amino acids. During in vitro incubation with lysosomal hydrolases, intact DNR could be released extensively only from conjugates prepared with a tri- or tetrapeptide spacer arm. These latter conjugates remained very stable in the presence of serum. When tested in vivo against the intraperitoneal form of L1210 leukemia, the conjugates in which DNR was linked to serum albumin directly or via one amino acid were completely inactive but the conjugate with a dipeptide spacer arm was not more active than free DNR. In parallel with the in vitro studies, the best therapeutic results were obtained with the conjugates formed with tri- and tetrapeptidic spacer arms; they were much more active than DNR, inducing a high percentage of long-term survivors. Thus, use of a tri- or tetrapeptide spacer arm is essential to obtain DNR-protein conjugates that remain stable in serum and from which DNR can be released through the action of lysosomal hydrolases. The in vivo results suggest, moreover, that these conjugates are endocytosed by L1210 cells and that DNR is released intracellularly after digestion by lysosomal enzymes. This conjugation method can be applied to other drugs possessing a free amino group and to various potential carriers, such as antibodies, polypeptide hormones, and glycoproteins, that have amino or carboxyl side chains.

ارتباط کووالانسی بین دانوروبیسین و پروتئین‌هایی که در سرم پایدار هستند و توسط هیدرولازهای لیزوزومی قابل‌برگشت هستند، همانطور که برای یک کنژوگه حامل دارو - داروی لیزوسوموتروپیک مورد نیاز است: در مطالعات آزمایشگاهی و درون تنی.

دونوروبیسین (DNR)با اتصال یک پیوند آمید به گروه آمینو دارو و یک زنجیره جانبی کربوکسیل پروتئین به طور مستقیم یا با میان لایه‌ای شدن یک بازوی فاصله دهنده پپتیدی که از یک تا چهار آمینو اسید تغییر می‌کند، به آلبومین سرم سوکسیله شده متصل شده‌است. در طول انکوباسیون آزمایشگاهی با هیدرولازهای لیزوزومی، DNR سالم تنها از کنژوگه های آماده‌شده با بازوی فاصله دهنده سه یا تتراپلتاید آزاد می‌شود. این کنژوگاسیون اخیر در حضور سرم بسیار پایدار باقی ماند. وقتی در شرایط in vivo در برابر شکل داخل صفاقی L۱۲۱۰ لوکمی تست شد، جفت‌هایی که در آن‌ها DNR مستقیما به آلبومین سرم یا از طریق یک آمینو اسید مرتبط بود کاملا غیر فعال بودند اما مزدوج با یک بازوی دی پپتید از DNR آزاد فعال‌تر نبود. به موازات مطالعات in vitro، بهترین نتایج درمانی با کنژوگه های تشکیل‌شده با بازوهای سه و تتراپپتیدیک به دست آمد؛ آن‌ها بسیار فعال‌تر از DNR بودند و درصد بالایی از نجات یافتگان طولانی‌مدت را القا می‌کردند. بنابراین، استفاده از بازوی سه یا تتراپلتاید برای به دست آوردن کونژوگه های پروتیین DNR که در سرم پایدار هستند و DNR می‌تواند از طریق عمل هیدرولازهای لیزوزومی آزاد شود، ضروری است. علاوه بر این، نتایج in vivo نشان می‌دهد که این جفت‌ها توسط سلول‌های L۱۲۱۰ اندوکریتوزوم می‌شوند و DNR به طور درون سلولی بعد از هضم توسط آنزیم‌های لیزوزومی آزاد می‌شود. این روش کنژوگاسیون را می توان برای داروهای دیگری که یک گروه آمینو آزاد دارند و برای حامل‌های پتانسیل مختلف، مانند پادتن‌ها، هورمون‌های پلی پپتیدی، و گلیکوپروتئین هایی که زنجیره‌های جانبی آمینو یا کربوکسیل دارند، به کار برد.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Multidisciplinary
  • ترجمه مقاله Multidisciplinary
  • مقاله چندرشته‌ای
  • ترجمه مقاله چندرشته‌ای
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.