view in publisher's site

Biochemistry of Cyclooxygenase (COX)-2 Inhibitors and Molecular Pathology of COX-2 in Neoplasia

Several types of human tumors overexpress cyclooxygenase (COX) -2 but not COX-1, and gene knockout transfection experiments demonstrate a central role of COX-2 in experimental tumorigen-esis. COX-2 produces prostaglandins that inhibit apoptosis and stimulate angiogenesis and invasiveness. Selective COX-2 inhibitors reduce prostaglandin synthesis, restore apoptosis, and inhibit cancer cell proliferation. In animal studies they limit carcinogen-induced tumorigenesis. In contrast, aspirin-like nonselective NSAIDs such as sulindac and indomethacin inhibit not only the enzymatic action of the highly inducible, proinflammatory COX-2 but the constitutively expressed, cytoprotective COX-1 as well. Consequently, nonselective NSAIDs can cause platelet dysfunction, gastrointestinal ulceration, and kidney damage. For that reason, selective inhibition of COX-2 to treat neoplastic proliferation is preferable to nonselective inhibition. Selective COX-2 inhibitors, such as meloxicam, celecoxib (SC-58635), and rofecoxib (MK-0966), are NSAIDs that have been modified chemically to preferentially inhibit COX-2 but not COX-1. For instance, meloxicam inhibits the growth of cultured colon cancer cells (HCA-7 and Moser-S) that express COX-2 but has no effect on HCT-116 tumor cells that do not express COX-2. NS-398 induces apoptosis in COX-2 expressing LNCaP prostate cancer cells and, surprisingly, in colon cancer S/KS cells that does not express COX-2. This effect may due to induction of apoptosis through uncoupling of oxidative phosphorylation and down-regulation of Bcl-2, as has been demonstrated for some nonselective NSAIDs, for instance, flurbiprofen. COX-2 mRNA and COX-2 protein is constitutively expressed in the kidney, brain, spinal cord, and ductus deferens, and in the uterus during implantation. In addition, COX-2 is constitutively and dominantly expressed in the pancreatic islet cells. These findings might somewhat limit the use of presently available selective COX-2 inhibitors in cancer prevention but will probably not deter their successful application for the treatment of human cancers.

Biochemistry of (COX)-۲ Inhibitors و Pathology مولکولی of - ۲ در neoplasia

چندین نوع از تومورهای انسانی overexpress سیکلواکسیژناز (COX)- اما نه COX - ۱ و and ژن knockout، نقش مرکزی of - ۲ را در tumorigen - esis تجربی نشان می‌دهند. COX - ۲ پروستاگلاندین ها را تولید می‌کند که مانع از القا آپوپتوز می‌شود و آنژیوژنز و تهاجم را تحریک می‌کند. مهارکننده‌های انتخابی COX - ۲، سنتز prostaglandin، بازیابی آپوپتوز و مهار تکثیر سلول‌های سرطانی را کاهش می‌دهند. آن‌ها در مطالعات حیوانی tumorigenesis ناشی از سرطان را محدود می‌کنند. در مقابل، آسپیرین به عنوان مهار کننده‌های انتخابی مانند sulindac و ایندومتاسین، نه تنها عمل آنزیمی of - COX - ۲ را مهار می‌کند، بلکه the COX - ۱ را نیز بیان می‌کند. در نتیجه، NSAIDs غیرانتخابی می‌تواند باعث اختلال عملکرد پلاکتی، زخم گوارشی و آسیب کلیه شود. به همین دلیل، مهار انتخابی COX - ۲ برای درمان تکثیر نئوپلاستیک ارجح است. مهارکننده‌های انتخابی COX - ۲، مانند meloxicam، celecoxib (SC - ۵۸۶۳۵)و rofecoxib (MK - ۰۹۶۶)، هستند که به طور شیمیایی برای مهار preferentially - ۲ اصلاح شده‌اند اما COX - ۱ نیستند. به عنوان مثال، meloxicam رشد سلول‌های سرطان روده بزرگ (HCA - ۷ و Moser - S)را مهار می‌کند که COX - ۲ را بیان می‌کند اما تاثیری روی سلول‌های توموری HCT - ۱۱۶ ندارد که COX - ۲ را بیان نمی‌کنند. NS - ۳۹۸ باعث القا آپوپتوزیس در سلول‌های سرطانی پروستات lncap - ۲ می‌شود و بطور شگفت آوری در سلول‌های سرطان کولون (S / KS)که COX - ۲ را بیان نمی‌کند. این اثر ممکن است به خاطر القای آپوپتوز از طریق القا فسفریلاسیون اکسیداتیو و کاهش تنظیم of - ۲ باشد، همانطور که به عنوان مثال، flurbiprofen نشان‌داده شده‌است. COX - ۲ mRNA و پروتیین COX - ۲ در کلیه‌ها، مغز، نخاع و مجرای شریانی و در رحم طی لانه‌گزینی بیان می‌شود. علاوه بر این، COX - ۲ constitutively و عمدتا در سلول‌های جزایر لانگرهانس پانکراس بیان می‌شود. این یافته‌ها ممکن است تا حدی استفاده از بازدارنده‌های انتخابی COX - ۲ در پیش‌گیری از سرطان را محدود کند اما احتمالا از کاربرد موفقیت‌آمیز آن‌ها برای درمان سرطان‌های انسان جلوگیری نمی‌کند.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology
  • ترجمه مقاله General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology
  • مقاله بیوشیمی، ژنتیک و زیست‌شناسی مولکولی عمومی
  • ترجمه مقاله بیوشیمی، ژنتیک و زیست‌شناسی مولکولی عمومی
  • مقاله Clinical Biochemistry
  • ترجمه مقاله Clinical Biochemistry
  • مقاله بیوشیمی بالینی
  • ترجمه مقاله بیوشیمی بالینی
  • مقاله Biochemistry, medical
  • ترجمه مقاله Biochemistry, medical
  • مقاله بیوشیمی، پزشکی
  • ترجمه مقاله بیوشیمی، پزشکی
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.