view in publisher's site

Ghrelin‐mediated improvements in the metabolic phenotype in the R6/2 mouse model of Huntington's disease

Abstract Huntington's disease (HD) is a heritable neurodegenerative disorder, characterised by metabolic disturbances, along with cognitive and psychiatric impairments. Targeting metabolic HD dysfunction via the maintenance of body weight and fat mass and restoration of peripheral energy metabolism can improve the progression of neurological symptoms. In this respect, we focused on the therapeutic potential of the orexigenic peptide hormone ghrelin, which plays an important role in promoting a positive energy balance. In the present study, we found a significant disruption of circadian metabolic regulation in a R6/2 mouse HD model in the late stage of disease. Daily circadian rhythms of activity, energy expenditure, respiratory exchange ratio and feeding were strongly attenuated in R6/2 mice. During the rest phase, R6/2 mice had a higher total activity, elevated energy expenditure and excessive water consumption compared to control mice. We also found that, in the late stage of disease, R6/2 mice had ghrelin axis deficiency as a result of low circulating ghrelin levels, in addition to down‐regulation of the ghrelin receptor and several key signalling molecules in the hypothalamus, as well as a reduced responsiveness to exogenous peripheral ghrelin. We demonstrated that, in pre‐symptomatic mice, responsiveness to ghrelin is preserved. Chronic ghrelin treatment efficiently increased lean body mass and decreased the energy expenditure and fat utilisation of R6/2 mice in the early stage of disease. In addition, ghrelin treatment was also effective in the normalisation of drinking behaviour and the rest activity of these mice. Ghrelin treatment could provide a novel therapeutic possibility for delaying disease progression; however, deficiency in ghrelin receptor expression could limit its therapeutic potential in the late stage of disease.

پیشرفت‌های میانجی گری در فنوتیپ متابولیک در مدل موشی R۶ / ۲ موشی از بیماری Huntington's

چکیده بیماری Huntington's یک اختلال نورودژنراتیو ارثی است که با اختلالات متابولیک همراه با اختلالات شناختی و روانی مشخص می‌شود. هدف قرار دادن اختلال عملکرد HD از طریق حفظ وزن بدن و توده چربی و احیای متابولیسم انرژی محیطی می‌تواند پیشرفت علایم عصبی را بهبود بخشد. در این رابطه، ما بر پتانسیل درمانی هورمون پپتیدی اشتها انگیز که نقش مهمی در ایجاد تعادل مثبت انرژی ایفا می‌کند، تمرکز کردیم. در مطالعه حاضر، ما یک اختلال مهم در تنظیم متابولیسم circadian را در یک مدل R۶ / ۲ موشی در مرحله آخر بیماری مشاهده کردیم. ریتم‌های شبانه‌روزی فعالیت، هزینه انرژی، نسبت تبادل تنفسی و تغذیه به شدت در موش‌های R۶ / ۲ کاهش یافت. در طول فاز استراحت، موش‌های R۶ / ۲ دارای فعالیت کلی بالاتر، افزایش مصرف انرژی و مصرف آب بیش از حد در مقایسه با موش‌های کنترل بودند. ما همچنین دریافتیم که در مرحله آخر بیماری، R۶ / ۲ موش به دلیل کاهش سطح گرلین در گردش پایین، علاوه بر کاهش تنظیم گیرنده گرلین و چندین مولکول سیگنال دهی کلیدی در هیپوتالاموس، و نیز کاهش پاسخ‌دهی به گرلین محیطی بیرونی، دچار کمبود محور گرلین شده‌اند. ما نشان دادیم که در موش‌های پیش از علامت‌دار، واکنش به گرلین حفظ شده‌است. تزریق مزمن گرلین منجر به افزایش وزن چربی بدن و کاهش مصرف انرژی و مصرف چربی موش‌های R۶ / ۲ در مراحل اولیه بیماری شد. علاوه بر این، درمان گرلین نیز در عادی شدن رفتار آشامیدنی و فعالیت بقیه این موش‌ها موثر بود. درمان گرلین می‌تواند یک امکان درمانی جدید برای به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری فراهم کند؛ با این حال نقص در بیان گیرنده گرلین می‌تواند پتانسیل درمانی آن را در مرحله آخر بیماری محدود کند.

ترجمه شده با

Download PDF سفارش ترجمه این مقاله این مقاله را خودتان با کمک ترجمه کنید
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

95/12/18 - با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس و کروم٬ چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.