view in publisher's site

The chromatin remodeler ALC1 underlies resistance to PARP inhibitor treatment

Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors are used in the treatment of BRCA-deficient cancers, with treatments currently extending toward other homologous recombination defective tumors. In a genome-wide CRISPR knockout screen with olaparib, we identify ALC1 (Amplified in Liver Cancer 1)—a cancer-relevant poly(ADP-ribose)-regulated chromatin remodeling enzyme—as a key modulator of sensitivity to PARP inhibitor. We found that ALC1 can remove inactive PARP1 indirectly through binding to PARylated chromatin. Consequently, ALC1 deficiency enhances trapping of inhibited PARP1, which then impairs the binding of both nonhomologous end-joining and homologous recombination repair factors to DNA lesions. We also establish that ALC1 overexpression, a common feature in multiple tumor types, reduces the sensitivity of BRCA-deficient cells to PARP inhibitors. Together, we conclude that ALC1-dependent PARP1 mobilization is a key step underlying PARP inhibitor resistance.

الگودهی مجدد کروماتین ALC۱ پایه مقاومت در برابر درمان بازدارنده ParP است.

مهار کننده‌های پلی مراز پلی مراز (ADP - ریبوز)در درمان سرطان‌های دارای نقص BRCA، با درمان‌هایی که در حال حاضر به سمت تومورهای ناقص نوترکیبی هومولوگ بسط یافته‌اند، مورد استفاده قرار می‌گیرند. در یک صفحه نمایش سرتاسر ژنوم CRمادون‌قرمز با اولاپارب، ما ALC۱ را به عنوان یک مدولاتور کلیدی حساسیت به مهار کننده جز P شناسایی می‌کنیم. ما دریافتیم که ALC۱ می‌تواند به طور غیر مستقیم از طریق اتصال به کروماتین پارلاته شده، ParP۱ غیر فعال را حذف کند. در نتیجه، نقص ALC۱ به دام انداختن ParP۱ مهار شده را افزایش می‌دهد، که پس از آن اتصال هر دو فاکتور اتصال انتهایی غیر هومولوگ و ترمیم نوترکیبی هومولوگ به ضایعات DNA را مختل می‌کند. ما همچنین ثابت کردیم که بیان بیش از حد ALC۱، یک ویژگی رایج در انواع مختلف تومور، حساسیت سلول‌های با نقص BRCA را به بازدارنده‌های ParP کاهش می‌دهد. ما با هم نتیجه می‌گیریم که بسیج ALC۱ وابسته به ParP۱ یک گام کلیدی اساسی در مقاومت بازدارنده ParP است.
ترجمه شده با

سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.