view in publisher's site

The Epigenomic Landscape of Pituitary Adenomas Reveals Specific Alterations and Differentiates Among Acromegaly, Cushing's Disease and Endocrine-Inactive Subtypes

Purpose: Pituitary adenomas are one of the most common benign neoplasms of the central nervous system. Although emerging evidence suggests roles for both genetic and epigenetic factors in tumorigenesis, the degree to which these factors contribute to disease remains poorly understood.Experimental Design: A multiplatform analysis was performed to identify the genomic and epigenomic underpinnings of disease among the three major subtypes of surgically resected pituitary adenomas in 48 patients: growth hormone (GH)–secreting (n = 17), adrenocorticotropic hormone (ACTH)–secreting (n = 13, including 3 silent-ACTH adenomas), and endocrine-inactive (n = 18). Whole-exome sequencing was used to profile the somatic mutational landscape, whole-transcriptome sequencing was used to identify disease-specific patterns of gene expression, and array-based DNA methylation profiling was used to examine genome-wide patterns of DNA methylation.Results: Recurrent single-nucleotide and small indel somatic mutations were infrequent among the three adenoma subtypes. However, somatic copy-number alterations (SCNA) were identified in all three pituitary adenoma subtypes. Methylation analysis revealed adenoma subtype-specific DNA methylation profiles, with GH-secreting adenomas being dominated by hypomethylated sites. Likewise, gene-expression patterns revealed adenoma subtype-specific profiles. Integrating DNA methylation and gene-expression data revealed that hypomethylation of promoter regions are related with increased expression of GH1 and SSTR5 genes in GH-secreting adenomas and POMC gene in ACTH-secreting adenomas. Finally, multispectral IHC staining of immune-related proteins showed abundant expression of PD-L1 among all three adenoma subtypes.Conclusions: Taken together, these data stress the contribution of epigenomic alterations to disease-specific etiology among adenoma subtypes and highlight potential targets for future immunotherapy-based treatments. This article reveals novel insights into the epigenomics underlying pituitary adenomas and highlights how differences in epigenomic states are related to important transcriptome alterations that define adenoma subtypes. Clin Cancer Res; 24(17); 4126–36. ©2018 AACR.

چشم‌انداز The Epigenomic of adenomas Reveals Specific Specific and differentiates differentiates Among Among Among acromegaly acromegaly Disease Disease and and and - endocrine endocrine Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive Inactive and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and and،،،،،

هدف: آدنوم Pituitary یکی از شایع‌ترین نئوپلاسم های خوش‌خیم سیستم عصبی مرکزی است. اگرچه شواهد در حال ظهور بیانگر نقش هر دو عامل ژنتیکی و اپی ژنتیک در تومورزایی است، اما میزانی که این عوامل به بیماری کمک می‌کنند در بین سه زیر مجموعه اصلی آدنوم های غده هیپوفیز در ۴۸ بیمار بررسی شد: هورمون رشد (GH)- secreting (n = ۱۳)، و غدد درون‌ریز - غیر فعال (n = ۱۸). الگوی متیلاسیون کلی - exome برای تعیین مشخصات جهش زایی رویشی مورد استفاده قرار گرفت و الگوی متیلاسیون DNA مبتنی بر آرایه برای بررسی الگوهای کاملا اختصاصی متیلاسیون DNA مورد استفاده قرار گرفت: Recurrent تک نوکلیوتیدی و کوچک indel در بین سه زیر گروه آدنوم نادر بودند. با این حال، تغییرات نسخه‌های سوماتیک (SCNA)در هر سه زیر مجموعه آدنوم هیپوفیز شناسایی شدند. نتایج حاصل از آنالیز methylation نشان داد که آدنوم های مربوط به آدنوم DNA دارای آدنوم secreting بوده و آدنوم GH تحت سلطه hypomethylated می‌باشد. به همین ترتیب، الگوهای بیان ژن، پروفایل های خاص adenoma را نشان دادند. ادغام متیلاسیون DNA و داده‌های بیان ژن آشکار کرد که hypomethylation نواحی پروموتر با افزایش بیان ژن‌های GH۱ و SSTR۵ در آدنوم های GH و POMC در آدنوم secreting ACTH ارتباط دارد. در نهایت، رنگ‌آمیزی IHC چند طیفی از پروتئین‌های مرتبط با سیستم ایمنی، بیان فراوانی از PD - ۱ را بین هر سه آدنوم پلئومورفیک lusions نشان داد: در کنار هم، این اطلاعات به سهم تغییرات epigenomic در سبب‌شناسی بیماری - خاص در میان انواع آدنوم ها و برجسته کردن اهداف بالقوه برای درمان‌های immunotherapy آینده تاکید می‌کند. این مقاله بینش‌های جدید در مورد epigenomics های pituitary های هیپوفیزی را نشان می‌دهد و نشان می‌دهد که چگونه تفاوت‌ها در حالت‌های epigenomic با تغییرات مهم transcriptome که ساب تایپ‌های adenoma را تعریف می‌کنند، مرتبط است. Clin Cancer Cancer؛ ۲۴ (۱۷)؛ ۴۱۲۶ - ۳۶. © ۲۰۱۸.
ترجمه شده با

سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.