view in publisher's site

Multilayered Omics-Based Analysis of a Head and Neck Cancer Model of Cisplatin Resistance Reveals Intratumoral Heterogeneity and Treatment-Induced Clonal Selection

Purpose: Platinum-based drugs, in particular cisplatin (cis-diamminedichloridoplatinum(II), CDDP), are used for treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Despite initial responses, CDDP treatment often results in chemoresistance, leading to therapeutic failure. The role of primary resistance at subclonal level and treatment-induced clonal selection in the development of CDDP resistance remains unknown.Experimental Design: By applying targeted next-generation sequencing, fluorescence in situ hybridization, microarray-based transcriptome, and mass spectrometry-based phosphoproteome analysis to the CDDP-sensitive SCCHN cell line FaDu, a CDDP-resistant subline, and single-cell derived subclones, the molecular basis of CDDP resistance was elucidated. The causal relationship between molecular features and resistant phenotypes was determined by siRNA-based gene silencing. The clinical relevance of molecular findings was validated in patients with SCCHN with recurrence after CDDP-based chemoradiation and the TCGA SCCHN dataset.Results: Evidence of primary resistance at clonal level and clonal selection by long-term CDDP treatment was established in the FaDu model. Resistance was associated with aneuploidy of chromosome 17, increased TP53 copy-numbers and overexpression of the gain-of-function (GOF) mutant variant p53R248L. siRNA-mediated knockdown established a causal relationship between mutant p53R248L and CDDP resistance. Resistant clones were also characterized by increased activity of the PI3K–AKT–mTOR pathway. The poor prognostic value of GOF TP53 variants and mTOR pathway upregulation was confirmed in the TCGA SCCHN cohort.Conclusions: Our study demonstrates a link of intratumoral heterogeneity and clonal evolution as important mechanisms of drug resistance in SCCHN and establishes mutant GOF TP53 variants and the PI3K/mTOR pathway as molecular targets for treatment optimization. Clin Cancer Res; 24(1); 158–68. ©2017 AACR.

تحلیل مبتنی بر مدل سرطان سر و گردن مدل سرطان گردن و گردن of Resistance Reveals and Treatment - Induced clonal

هدف: داروهای مبتنی بر پلاتین به ویژه سیس پلاتین (سیس - diamminedichloridoplatinum (II)، CDDP)برای درمان کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن (SCCHN)استفاده می‌شوند. علی‌رغم واکنش‌های اولیه، درمان CDDP اغلب منجر به chemoresistance می‌شود که منجر به شکست درمانی می‌شود. نقش مقاومت اولیه در سطح subclonal و انتخاب کلونی ناشی از درمان در توسعه مقاومت CDDP همچنان پایدار باقی می‌ماند: با استفاده از روش هیبریداسیون درجا، فلورسانس در هیبریداسیون درجا، transcriptome مبتنی بر ریزآرایه، و آنالیز phosphoproteome مبتنی بر طیف‌سنجی جرمی به the cell حساس به CDDP، اساس مولکولی مقاومت CDDP مشخص شد. رابطه علت و معلولی بین ویژگی‌های مولکولی و فنوتیپ مقاوم به وسیله خاموشی ژن sirna - based تعیین شد. یافته‌های بالینی یافته‌های مولکولی در بیماران مبتلا به SCCHN با عود پس از شیمی رادیوتراپی پایه CDDP و the SCCHN dataset.Resu تایید شد: شواهدی از مقاومت اولیه در سطح کلونی و انتخاب کلونی با درمان طولانی‌مدت CDDP در مدل FaDu ایجاد شد. مقاومت با aneuploidy کروموزوم ۱۷ مرتبط بود، تعداد کپی tp۵۳ را افزایش داده و بیان بیش از حد از جهش بهره - تابع (GOF)p۵۳R۲۴۸L را افزایش داد. ژن مهار کننده sirna - sirna یک رابطه علی بین جهش mutant و مقاومت CDDP ایجاد کرد. کلون‌های Resistant نیز با افزایش فعالیت مسیر PI۳K - AKT - mTOR مشخص شدند. ارزش پیش‌آگهی ضعیف واریانت های GOF tp۵۳ و upregulation مسیر mTOR در the SCCHN cohort.Conc lusions تایید شد: مطالعه ما نشان‌دهنده یک ارتباط بین ناهمگونی intratumoral و تکامل کلونی به عنوان مکانیسم‌های مهم مقاومت دارویی در SCCHN و ایجاد گونه‌های جهش‌یافته GOF tp۵۳ و مسیر PI۳K / mTOR به عنوان اهداف مولکولی برای بهینه‌سازی درمان می‌باشد. Clin Cancer Cancer؛ ۲۴ (۱)؛ ۱۵۸ - ۶۸. © ۲۰۱۷
ترجمه شده با

سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.