view in publisher's site

Increased Synthesis of MCL-1 Protein Underlies Initial Survival of EGFR-Mutant Lung Cancer to EGFR Inhibitors and Provides a Novel Drug Target

Purpose: EGFR inhibitors (EGFRi) are effective against EGFR-mutant lung cancers. The efficacy of these drugs, however, is mitigated by the outgrowth of resistant cells, most often driven by a secondary acquired mutation in EGFR, T790M. We recently demonstrated that T790M can arise de novo during treatment; it follows that one potential therapeutic strategy to thwart resistance would be identifying and eliminating these cells [referred to as drug-tolerant cells (DTC)] prior to acquiring secondary mutations like T790M.Experimental Design: We have developed DTCs to EGFRi in EGFR-mutant lung cancer cell lines. Subsequent analyses of DTCs included RNA-seq, high-content microscopy, and protein translational assays. Based on these results, we tested the ability of MCL-1 BH3 mimetics to combine with EGFR inhibitors to eliminate DTCs and shrink EGFR-mutant lung cancer tumors in vivo.Results: We demonstrate surviving EGFR-mutant lung cancer cells upregulate the antiapoptotic protein MCL-1 in response to short-term EGFRi treatment. Mechanistically, DTCs undergo a protein biosynthesis enrichment resulting in increased mTORC1-mediated mRNA translation of MCL-1, revealing a novel mechanism in which lung cancer cells adapt to short-term pressures of apoptosis-inducing kinase inhibitors. Moreover, MCL-1 is a key molecule governing the emergence of early EGFR-mutant DTCs to EGFRi, and we demonstrate it can be effectively cotargeted with clinically emerging MCL-1 inhibitors both in vitro and in vivo.Conclusions: Altogether, these data reveal that this novel therapeutic combination may delay the acquisition of secondary mutations, therefore prolonging therapy efficacy. Clin Cancer Res; 24(22); 5658–72. ©2018 AACR.

افزایش سنتز پروتیین ۱ - ۱ پروتیین underlies - ۱ پروتیین اولیه از سرطان ریه EGFR - به Inhibitors EGFR و یک هدف جدید برای داروی مخدر در اختیار می‌گذارد.

هدف: مهار کننده‌های EGFR (EGFRi)در برابر سرطان‌های ریه mutant - EGFR موثر هستند. با این حال، کارآیی این داروها با نتیجه سلول‌های مقاوم کاهش می‌یابد، که اغلب توسط یک جهش اکتسابی ثانویه در EGFR، T۷۹۰M هدایت می‌شود. ما اخیرا نشان دادیم که T۷۹۰M می‌تواند در طول درمان از نو ظهور کند؛ این بدان معنی است که یک استراتژی درمانی بالقوه برای خنثی کردن مقاومت، شناسایی و حذف این سلول‌ها [ به عنوان سلول‌های متحمل به دارو ] (DTC)] قبل از به دست آوردن جهش‌های ثانویه مانند T۷۹۰M.Expe rimental: ما DTCs را در سلول‌های سرطانی EGFR - mutant lung توسعه داده‌ایم. تحلیل‌های بعدی of شامل assays RNA - seq، میکروسکوپ محتوای بالای و سنجش پروتیین بود. براساس این نتایج، ما توانایی of - ۱ BH۳ mimetics را برای ترکیب کردن با بازدارنده EGFR برای از بین بردن تومورهای سرطانی ریه ناشی از EGFR و کاهش بیان پروتئین antiapoptotic - ۱ در واکنش به درمان کوتاه‌مدت EGFRi نشان می‌دهیم. mechanistically، DTCs، تحت a بیوسنتز پروتیین قرار می‌گیرد که منجر به افزایش ترجمه mRNA به واسطه mTORC۱ از MCL - ۱ می‌شود، و مکانیسم جدیدی را آشکار می‌کند که در آن سلول‌های سرطانی ریه با فشار کوتاه‌مدت ناشی از مهار کننده آنزیم apoptosis سازگار می‌شوند. علاوه بر این، MCL - ۱ مولکول کلیدی حاکم بر پیدایش of early - به EGFRi است و ما نشان می‌دهیم که این ترکیب درمانی جدید می‌تواند به طور موثری با مهار کننده‌های emerging - ۱ در شرایط in vitro و in vitro cotargeted شود: روی هم رفته، این داده‌ها نشان می‌دهند که این ترکیب درمانی جدید ممکن است اکتساب جهش‌های ثانویه را به تاخیر بیاندازد، بنابراین اثربخشی درمان را طولانی‌تر می‌کند. Clin Cancer Res؛ ۲۴ (۲۲)؛ ۵۶۵۸ - ۷۲. © ۲۰۱۸.
ترجمه شده با

سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.