view in publisher's site

Unstable Genome and Transcriptome Dynamics during Tumor Metastasis Contribute to Therapeutic Heterogeneity in Colorectal Cancers

Purpose: Genomic and transcriptomic alterations during metastasis are considered to affect clinical outcome of colorectal cancers, but detailed clinical implications of metastatic alterations are not fully uncovered. We aimed to investigate the effect of metastatic evolution on in vivo treatment outcome, and identify genomic and transcriptomic alterations associated with drug responsiveness.Experimental Design: We developed and analyzed patient-derived xenograft (PDX) models from 35 patients with colorectal cancer including 5 patients with multiple organ metastases (MOMs). We performed whole-exome, DNA methylation, and RNA sequencing for patient and PDX tumors. With samples from patients with MOMs, we conducted phylogenetic and subclonal analysis and in vivo drug efficacy test on the corresponding PDX models.Results: Phylogenetic analysis using mutation, expression, and DNA methylation data in patients with MOMs showed that mutational alterations were closely connected with transcriptomic and epigenomic changes during the tumor evolution. Subclonal analysis revealed that initial primary tumors with larger number of subclones exhibited more dynamic changes in subclonal architecture according to metastasis, and loco-regional and distant metastases occurred in a parallel or independent fashion. The PDX models from MOMs demonstrated therapeutic heterogeneity for targeted treatment, due to subclonal acquisition of additional mutations or transcriptomic activation of bypass signaling pathway during tumor evolution.Conclusions: This study demonstrated in vivo therapeutic heterogeneity of colorectal cancers using PDX models, and suggests that acquired subclonal alterations in mutations or gene expression profiles during tumor metastatic processes can be associated with the development of drug resistance and therapeutic heterogeneity of colorectal cancers.

Unstable Genome و transcriptome دینامیک در طول Tumor metastasis برای کاربردهای درمانی در colorectal cancers

هدف: تغییرات Genomic و transcriptomic در طول متاستاز به عنوان پیامد بالینی سرطان‌های کولورکتال در نظر گرفته می‌شود، اما پیامدهای بالینی دقیق تغییرات متاستاز به طور کامل مشخص نشده است. هدف از این مطالعه بررسی تاثیر تکامل متاستاتیک بر نتیجه درمان در شرایط in vivo و شناسایی تغییرات ژنومی و transcriptomic مرتبط با سرطان روده بزرگ از ۳۵ بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ از جمله ۵ بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ بود. ما کل - exome، متیلاسیون DNA و توالی RNA را برای تومورهای patient و pdx انجام دادیم. با وجود نمونه‌هایی از بیماران مبتلا به moms، ما آنالیز فیلوژنتیکی و subclonal و تست کارآمدی دارو در in vivo را در the های مربوطه انجام دادیم: آنالیز Phylogenetic با استفاده از جهش، بیان، و متیلاسیون DNA در بیماران مبتلا به moms نشان داد که تغییرات mutational با تغییرات transcriptomic و epigenomic در طول تکامل تومور ارتباط نزدیکی دارد. آنالیز Subclonal نشان داد که تومورهای اولیه اولیه با تعداد بیشتری از subclones تغییرات دینامیکی بیشتری را در معماری subclonal نشان دادند و متاستاز دوردست و منطقه‌ای به صورت موازی یا مستقل اتفاق افتاد. مدل‌های pdx از moms، ناهمگونی درمانی را برای درمان هدفمند نشان دادند، به خاطر کسب جهش‌های اضافی یا فعال کردن مسیر سیگنال دهی پس از عمل در طول تومور evolution.Conc lusions: این مطالعه نشان می‌دهد که تغییرات therapeutic در پروفایل یا پروفایل بیان ژن در طول مراحل متاستاز تومور می‌تواند با پیشرفت مقاومت دارویی و ناهمگونی درمانی سرطان‌های کولورکتال ارتباط داشته باشد.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Oncology
  • ترجمه مقاله Oncology
  • مقاله تومورشناسی
  • ترجمه مقاله تومورشناسی
  • مقاله Cancer Research
  • ترجمه مقاله Cancer Research
  • مقاله تحقیقات سرطان
  • ترجمه مقاله تحقیقات سرطان
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.