view in publisher's site

Combination of PARP Inhibitor Olaparib, and PD-L1 Inhibitor Durvalumab, in Recurrent Ovarian Cancer: a Proof-of-Concept Phase II Study

Purpose: Preclinical studies suggest PARP inhibition (PARPi) induces immunostimulatory micromilieu in ovarian cancer thus complementing activity of immune checkpoint blockade. We conducted a phase II trial of PARPi olaparib and anti–PD-L1 durvalumab and collected paired fresh core biopsies and blood samples to test this hypothesis.Patients and Methods: In a single-center, proof-of-concept phase II study, we enrolled women aged ≥18 with recurrent ovarian cancer. All patients were immune checkpoint inhibitor–naïve and had measurable disease per RECISTv1.1, ECOG performance status 0–2, and adequate organ and marrow function. Patients received olaparib 300 mg twice daily and durvalumab 1,500 mg intravenously every 4 weeks until disease progression, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent. Primary endpoint was overall response rate (ORR). Secondary objectives were safety and progression-free survival (PFS). Translational objectives included biomarker evaluation for relationships with clinical response and immunomodulatory effects by treatment.Results: Thirty-five patients with ovarian cancer [median, four prior therapies (IQR, 2–5.5), predominantly platinum-resistant (86%), BRCA wild-type (77%)] received at least one full cycle of treatment. ORR was 14% [5/35; 95% confidence interval (CI), 4.8%–30.3%]. Disease control rate (PR+SD) was 71% (25/35; 95% CI, 53.7%–85.4%). Treatment enhanced IFNγ and CXCL9/CXCL10 expression, systemic IFNγ/TNFα production, and tumor-infiltrating lymphocytes, indicating an immunostimulatory environment. Increased IFNγ production was associated with improved PFS [HR, 0.37 (95% CI, 0.16–0.87), P = 0.023], while elevated VEGFR3 levels were associated with worse PFS (HR, 3.22 (95% CI, 1.23–8.40), P = 0.017].Conclusions: The PARPi and anti–PD-L1 combination showed modest clinical activity in recurrent ovarian cancer. Our correlative study results suggest immunomodulatory effects by olaparib/durvalumab in patients and indicate that VEGF/VEGFR pathway blockade would be necessary for improved efficacy of the combination.

ترکیب انسولین موضعی و اولاپارب، و دی - آل - ۱ انسولین دورالوماب، در سرطان تخمدان: مطالعه فاز ۲ اثبات مفهوم

هدف: مطالعات بالینی نشان می‌دهند که مهار پارپی (parPi)باعث تحریک میکروسیستم محرک ایمنی در سرطان تخمدان می‌شود در نتیجه فعالیت ایست بازرسی ایمنی را تکمیل می‌کند. ما یک آزمایش فاز ۲ از parPi olaparib و anti - PD - L۱ durvalumab انجام دادیم و برای تست این فرضیه، نمونه‌های خون و نمونه‌های هسته تازه را جمع‌آوری کردیم. همه بیماران از نظر کنترل ایمنی ساده بودند و در هر سال بیماری قابل ارزیابی داشتند. ۱، وضعیت عملکرد اقتصادی - اجتماعی ۰ - ۲ و عملکرد مناسب اندام و مغز استخوان. بیماران روزانه ۳۰۰ میلی‌گرم لاپیارب و ۱۵۰۰ میلی‌گرم دورالوماب به صورت داخل وریدی هر ۴ هفته تا پیشرفت بیماری، مسمومیت غیرقابل‌قبول، یا قطع رضایت دریافت می‌کردند. نقطه پایانی اولیه نرخ پاسخ کلی (ORR بود. اهداف ثانویه، ایمنی و بقای بدون پیشرفت (PFS بودند. اهداف انتقالی شامل ارزیابی بیومارکری برای ارتباط با پاسخ بالینی و اثرات ایمونومدولاتوری توسط درمان بود. پاسخ: سی و پنج بیمار مبتلا به سرطان تخمدان [ میانه، چهار درمان قبلی (IQR، ۲ - ۵.۵)، عمدتا مقاوم به پلاتین (۸۶ %)، نوع وحشی BRCA (۷۷ %)] حداقل یک سیکل کامل درمان را دریافت کردند. ORR ۱۴ % بود [ ۵ / ۳۵؛ ۹۵ % فاصله اطمینان (CI، ۴.۸ % -۳۰.۳ % ]. نرخ کنترل بیماری (PR + SD)۷۱ % بود (۲۵ / ۳۵؛ ۹۵ % CI، ۵۳.۷ % -۸۵.۴ %). درمان بیان، تولید سیستمیک IFNγ و CXCL۹ / CXCL۱۰، و لنفوسیت‌های نفوذی تومور را افزایش داد که نشان‌دهنده محیط تحریک ایمنی است. تولید افزایش‌یافته IFNγ با PFS بهبود یافته همراه بود [ HR، ۰.۳۷ (۹۵ % CI، ۰.۱۶ - ۰.۸۷)، در حالی که سطوح افزایش‌یافته VEGFR۳ با PFS بدتر (HR، ۳.۲۲ (۹۵ % CI، ۱.۲۳ - ۸.۴۰)، P = ۰.۰۱۷ ]. نتیجه‌گیری: ترکیب پاریس و anti - PD - L۱ فعالیت بالینی متوسط در سرطان تخمدان راجعه نشان داد. نتایج مطالعه ما اثرات ایمونومدولاتوری توسط olaparib / durvalumab را در بیماران نشان می‌دهد و نشان می‌دهد که مسدود کردن مسیر VEGF / VEGFR برای بهبود کارایی ترکیب ضروری است.
ترجمه شده با


پر ارجاع‌ترین مقالات مرتبط:

  • مقاله Oncology
  • ترجمه مقاله Oncology
  • مقاله تومورشناسی
  • ترجمه مقاله تومورشناسی
  • مقاله Cancer Research
  • ترجمه مقاله Cancer Research
  • مقاله تحقیقات سرطان
  • ترجمه مقاله تحقیقات سرطان
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.