view in publisher's site

LRP1 Controls TNF Release via the TIMP-3/ADAM17 Axis in Endotoxin-Activated Macrophages

The metalloproteinase ADAM17 plays a pivotal role in initiating inflammation by releasing TNF from its precursor. Prolonged TNF release causes many chronic inflammatory diseases, indicating that tight regulation of ADAM17 activity is essential for resolution of inflammation. In this study, we report that the endogenous ADAM17 inhibitor TIMP-3 inhibits ADAM17 activity only when it is bound to the cell surface and that cell surface levels of TIMP-3 in endotoxin-activated human macrophages are dynamically controlled by the endocytic receptor LRP1. Pharmacological blockade of LRP1 inhibited endocytic clearance of TIMP-3, leading to an increase in cell surface levels of the inhibitor that blocked TNF release. Following LPS stimulation, TIMP-3 levels on the surface of macrophages increased 4-fold within 4 h and continued to accumulate at 6 h, before a return to baseline levels at 8 h. This dynamic regulation of cell surface TIMP-3 levels was independent of changes in TIMP-3 mRNA levels, but correlated with shedding of LRP1. These results shed light on the basic mechanisms that maintain a regulated inflammatory response and ensure its timely resolution.

کنترل‌ها و کنترل‌ها از طریق محور TIMP - ۳ / ADAM۱۷ در endotoxin - Activated macrophages منتشر می‌شوند.

ماتریکس متالوپروتئیناز نقش مهمی در ایجاد التهاب با آزادسازی TNF از پیش‌ساز آن ایفا می‌کند. رهایش TNF TNF باعث بروز بسیاری از بیماری‌های التهابی مزمن می‌شود که بیانگر این است که تنظیم شدید فعالیت ADAM۱۷ برای حل التهاب ضروری است. در این مطالعه، ما گزارش می‌کنیم که مهار کننده درون‌زا TIMP - ۳ هنگامی که به سطح سلول محدود می‌شود و سطح سطح سلول of - ۳ در ماکروفاژهای انسانی فعال شده با آندوتوکسین به طور پویا توسط گیرنده endocytic کنترل می‌شود. مهار Pharmacological مهار endocytic - ۳ را مهار کرد و منجر به افزایش سطح سطح سلولی بازدارنده شد که مانع از رهایش TNF شد. پس از تحریک LPS، سطوح TIMP - ۳ بر سطح ماکروفاژها در عرض ۴ ساعت ۴ برابر افزایش یافت و تا قبل از بازگشت به سطح پایه در ۸ ساعت ادامه یافت. این تنظیم پویای سطوح TIMP - ۳ سطح سلول، مستقل از تغییرات در سطوح mRNA - ۳ mRNA بود، اما با دفع of همبستگی داشت. این نتایج به مکانیزم‌های اصلی که یک پاسخ التهابی منظم را حفظ می‌کنند و اطمینان از حل به موقع آن بستگی دارد.

ترجمه شده با

Download PDF سفارش ترجمه این مقاله این مقاله را خودتان با کمک ترجمه کنید
سفارش ترجمه مقاله و کتاب - شروع کنید

95/12/18 - با استفاده از افزونه دانلود فایرفاکس و کروم٬ چکیده مقالات به صورت خودکار تشخیص داده شده و دکمه دانلود فری‌پیپر در صفحه چکیده نمایش داده می شود.